Quand prescrire un bêtabloquant en première intention dans l’HTA ?

Un peu de pharmacologie et d’histoire   C’est à Ahlquist en 1948 que l’on doit le développement des bêtabloquants. Sur la base d’une comparaison systématique de l’ordre de puissance d’une série chimique de catécholamines, il a proposé de distinguer les effets α-adrénergiques et les effets β-adrénergiques plutôt que la nature activatrice ou inhibitrice des effets observés. Cela permettait de rendre compte d’effets semblables et parfois différents de la noradrénaline sur le cœur et les muscles lisses, en particulier vasculaires ou bronchiques. Le premier bêtabloquant synthétisé fut le dichloro-isoprotérénol inactif par voie orale, rapidement suivi de la synthèse du premier bêtabloquant actif par voie orale, le propranolol par J. W. Black en 1960 (travaux pour lesquels il a reçu le prix Nobel de médecine en 1988). Initialement, les bêtabloquants ont été développés pour leurs effets antitachycardisants (la bradycardie est proportionnelle au contrôle sympathique du cœur) et antiischémiques via la diminution de la consommation d’oxygène du myocarde (commercialisation en 1967 avec cette seule indication), indication dans laquelle ils restent largement utilisés. L’effet antihypertenseur est une découverte fortuite des cardiologues qui, en suivant leurs patients angineux traités par le propranolol, ont eu la surprise de voir non seulement une réduction des crises d’angine de poitrine, mais également une normalisation de la pression artérielle chez ces patients le plus souvent hypertendus. L’effet antihypertenseur paraît au premier abord paradoxal, dans la mesure où le blocage des récepteurs est plutôt antivasodilatateur, comme en témoignent les phénomènes de Raynaud. L’indication dans le traitement de l’HTA a été confortée par des essais thérapeutiques conduits le plus souvent en association avec des diurétiques ; les bêtabloquants ont été parmi les premiers traitements à démontrer leur supériorité au placebo en termes de morbimortalité cardiovasculaire. Leur avènement a été aussi un progrès en termes de tolérance, car celle-ci était bien supérieure aux fortes doses de sympatholytiques utilisées antérieurement (réserpine, guanéthidine, etc.) ou aux sympatholytiques centraux (alphaméthyldopa, clonidine, etc.) qui se sont développés à la même époque. L’explication a posteriori de l’effet antihypertenseur des bêtabloquants au long cours repose sur leur capacité à réduire la sécrétion de rénine, le débit cardiaque et, via des récepteurs présynaptiques, de réduire l’activité sympathique.    Pourquoi les bêtabloquants sont-ils remis en cause ?   Les années 2000 ont vu la publication de grands essais thérapeutiques comparant les stratégies de traitements « anciens » essentiellement bêtabloquants et diurétiques avec les « modernes », c’est-à-dire les calcium-bloqueurs et les antagonistes du système rénine-angiotensine. On peut citer notamment l’étude LIFE(1), qui a comparé une stratégie basée sur l’association aténolol-thiazide avec l’association losartan-thiazide ; elle a montré la supériorité de la seconde association, notamment en termes de protection cérébrovasculaire. Un deuxième grand essai conduit pendant cette période, l’essai ASCOT(2), a comparé une stratégie basée sur aténolol en première intention éventuellement renforcée d’un diurétique avec une stratégie amlodipine associée au besoin à un IEC. Là encore, le bénéfice était clairement en faveur de la seconde stratégie listée. S’en est suivie une grande polémique sur les bêtabloquants en général et sur l’aténolol en particulier, accusé d’être un médicament dont l’efficacité était comparable à un… placebo. Nous allons essayer de lister ci-dessous « les pour et les contre » de leur utilisation en 2013.   Arguments contre leur utilisation Comme indiqué plus haut, les essais thérapeutiques de ces dernières années(1,2) ont plutôt démontré l’infériorité des bêtabloquants par rapport aux autres classes, suggérant non pas une inefficacité mais un bénéfice moindre, point important à rappeler. Plusieurs hypothèses ont été avancées pour expliquer ces différences. La première hypothèse est un effet vasculaire délétère venant limiter le bénéfice de l’abaissement tensionnel produit par le bêtabloquant. En clair, 1 mmHg de baisse de pression artérielle brachiale n’apporterait pas le même bénéfice que 1 mmHg obtenu avec un autre traitement. Dans cette hypothèse, la pression centrale serait une piste intéressante. En effet, les bêtabloquants non vasodilatateurs seraient responsables d’une augmentation de la réflexion des ondes par rapport aux bloqueurs du système rénine-angiotensine ou aux antagonistes calciques, limitant ainsi la baisse de pression centrale ; or, la pression centrale est mieux corrélée aux dommages cardiovasculaires que la pression brachiale(3). Il est à signaler que nous n’avons pas de données pronostiques avec les bêtabloquants vasodilatateurs (carvédilol, nébivolol), mais qu’il pourrait exister des avantages au moins théoriques à leur utilisation. La deuxième explication possible à la moindre efficacité préventive des bêtabloquants est leur profil métabolique moins favorable avec une augmentation de l’incidence du diabète lors de leur utilisation(4). Enfin, ils sont régulièrement accusés de méfaits en termes de tolérance, conduisant à une moindre persistance de leur utilisation qu’avec les autres traitements(5) même si ce point est à relativiser lorsque des doses faibles sont utilisées. Un aspect qui n’est pas souvent discuté et qui mérite d’être mentionné est que la classe des bêtabloquants est l’une des rares capables d’abaisser la fréquence cardiaque (FC) dans l’HTA. Cela peut paraître trivial, mais souligne la lacune de la médecine basée sur les preuves dans ce domaine. En effet, l’abaissement de la FC, dès lors qu’il existe une situation à haut risque (maladie coronaire ou insuffisance cardiaque), a un bénéfice largement démontré. Dans l’HTA, si la valeur pronostique de la FC a été largement démontrée(6), y compris par notre groupe(7), on peut déplorer l’absence d’essais d’intervention centrés sur l’abaissement de la FC dans l’HTA à l’instar de ce qui a été fait dans l’insuffisance cardiaque. Compte tenu de la multiplicité des effets des bêtabloquants, vasculaires, métaboliques éventuellement contradictoires, on ne peut pas considérer que les essais disponibles répondent à cette question. Pour l’heure, nous disposons essentiellement des données post hoc d’ASCOT montrant que, contrairement à la perception générale de notre exercice quotidien, le ralentissement de la FC par un bêtabloquant ne semble pas apporter de bénéfice particulier, y compris pour les FC élevées (> 90 bpm)(8).   Arguments pour leur utilisation Quelques grands fondamentaux doivent être ici rappelés. Les bêtabloquants restent de bons antihypertenseurs lorsque l’évaluation se fait sur la pression brachiale(9). L’autre point important est que ces médicaments ont été parmi les premiers testés dans l’HTA par de grands essais thérapeutiques, généralement avec un diurétique ; ils ont régulièrement montré leur bénéfice. Ce bénéfice a été confirmé dans l’une des plus grandes métaanalyses réalisées à ce jour dans l’HTA, la métaanalyse de Law(10). Lorsque l’on s’intéresse à la comparaison avec les autres classes, les bêtabloquants font généralement jeu égal avec les autres en termes de prévention des accidents coronaires. Ils sont moins efficaces que les antagonistes calciques en termes de prévention des AVC. Ce résultat est difficile à utiliser en pratique, car il est impossible d’évaluer à titre individuel le risque principal d’un patient (coronaire vs cérébral) et donc de faire un « pari » thérapeutique. Il faut indiquer aussi que, dans cette métaanalyse, les bêtabloquants partagent cette moindre efficacité préventive sur les AVC avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, mais ce point est rarement mis en avant en défaveur de cette dernière classe… Un autre point très important qui doit guider notre pratique et qui s’oppose à l’un des arguments développé ci-dessus (paragraphe « arguments contre ») est que la baisse de PA brachiale est le composant principal du bénéfice du traitement antihypertenseur( 11). Ainsi, avant de considérer la classe de traitement, ce qui importe en termes de prévention, c’est la baisse de PA produite. Cela revient finalement à dire que 1 mmHg de baisse de PA brachiale avec un bêtabloquant apporte sensiblement le même bénéfice que 1 mmHg obtenu avec une autre classe. Or, au jeu de la baisse de PA, les bêtabloquants ne sont pas forcément les moins bons(9). Cela a aussi été bien démontré par l’étude de Dickerson(12) qui, en comparant la réponse à différentes classes utilisées en première intention et de manière séquentielle, montre que, pour certains patients, la meilleure réponse est obtenue avec un bêtabloquant. Chez ces sujets, pourquoi se priver du traitement a priori le plus efficace sur les chiffres tensionnels quand on sait que l’essentiel du bénéfice se trouve là ? La difficulté est d’identifier ces patients… Finalement, et dans le prolongement du point précédent, il faut garder à l’esprit que la physiopathologie de l’HTA essentielle est complexe et peut faire appel à l’activation de différents systèmes ou mécanismes (figure 1), tels que le système rénine-angiotensine, le système sympathique, l’excès volémique, l’hyperdébit cardiaque, la perte de la compliance aortique… Clairement, l’utilisation des bêtabloquants n’aura pas la même efficacité chez des patients en rétention hydrosodée et chez d’autres hypersympathicotoniques. Cela est conforté par l’efficacité des bêtabloquants dans l’insuffisance cardiaque, situation éminemment associée à une augmentation du tonus sympathique. Figure 1. Schéma représentant les contributions respectives du système rénine-angiotensine (vert) de l’apport en sel (rouge) et du système nerveux sympathique (bleu) chez trois hypertendus fictifs et illustrant des physiopathologies différentes et donc des réponses attendues aux traitements également différentes (d’après une communication de B. Waeber).   D’une certaine façon, la sécurité et le bénéfice de l’utilisation de ces médicaments dans une situation à aussi haut risque devraient nous rassurer quant à la sécurité de leur emploi dans des situations à moindre risque telles que l’HTA non compliquée. Cela est conforté par le travail de Blackburn(13) dans la « vraie vie », qui s’est intéressé au pronostic des patients selon la monothérapie prescrite en première intention. Il montre que les bêtabloquants sont parmi les plus efficaces en termes de prévention d’un critère composite associant infarctus du myocarde, angor instable, AVC et décès.   Que disent les recommandations ?   Ce sont les recommandations anglaises du NICE qui ont jeté un pavé dans la mare en reléguant les bêtabloquants à la quatrième intention dans l’HTA non compliquée(14). Qu’en ont dit la France et l’Europe ? La Société française d’hypertension artérielle a publié en 2013 un texte synthétique de recommandations se voulant très pratiques sur la prise en charge de l’HTA(5). Ce document n’a pas suivi la position anglaise puisqu’il a maintenu l’usage possible des cinq classes majeures de traitement antihypertenseur : diurétiques thiazidiques, inhibiteurs de l’enzyme de conversion, antagonistes des récepteurs de l’angiotensine 2, antagonistes calciques et bêtabloquants. Néanmoins, il y est mentionné que la persistance de prise des bêtabloquants est moins bonne en comparaison d’autres agents ; par ailleurs, l’association des trois classes médicamenteuses nécessaires face à une HTA non contrôlée a été précisée et ne comporte pas les bêtabloquants. Cela marque tout de même un infléchissement très net en faveur de l’utilisation des nouvelles classes de traitements. Les dernières recommandations européennes( 15) s’éloignent plus nettement encore de la position britannique, réaffirmant le choix possible en première intention des bêtabloquants parmi les classes majeures utilisables. Les rédacteurs de ces recommandations justifient cette position en rappelant les données favorables de cette classe pour laquelle nous disposons d’un recul majeur, notamment chez les patients en prévention secondaire. Ils reviennent aussi sur les effets métaboliques délétères des bêtabloquants en indiquant, d’une part, que leur importance réelle est peut-être surévaluée et que, d’autre part, certains bêtabloquants ne partagent pas ces effets défavorables (certains bêtabloquants vasodilatateurs notamment). Car c’est là une spécificité importante de cette classe sur laquelle nous reviendrons, à savoir son hétérogénéité majeure.   En pratique, quelles indications en première intention ?   Il faut évidemment distinguer deux situations : l’hypertendu avec une cardiopathie et l’hypertendu non compliqué « tout-venant ». Compte tenu des niveaux de preuve accumulés, les bêtabloquants représentent incontestablement le traitement de choix chez le patient coronarien (notamment en postinfarctus) et chez le patient insuffisant cardiaque avec dysfonction systolique du ventricule gauche, avec la réserve dans ce cas que seuls quatre agents ont été testés et peuvent donc être utilisés (carvédilol, métoprolol, bisoprolol, nébivolol). En marge de ces indications « formelles », d’autres indications semblent également logiques, comme les troubles du rythme associés, qu’il s’agisse de fibrillation atriale pour en ralentir la cadence ou de troubles du rythme ventriculaires. Enfin, le patient hypertendu migraineux peut tirer un avantage symptomatique des bêtabloquants liposolubles. Le problème difficile réside dans la décision de recourir aux bêtabloquants chez des patients hypertendus n’entrant pas dans les indications ci-dessus. Avant de voir les indications possibles, il y a sans doute des situations où il faut les éviter, en tout cas en première intention. Outre les patients présentant des contre-indications (au rang desquelles ne figure plus la BPCO), il faut mentionner essentiellement les patients « métaboliques » ou prédiabétiques. Concernant les indications, le recours aux bêtabloquants devrait se faire en priorité chez des hypertendus dont le système sympathique présente une activation excessive. La difficulté est d’identifier ces patients en clinique, car nous ne disposons que de peu d’indices. Avec l’émergence de techniques interventionnelles interférant avec le système sympathique (dénervation rénale ou stimulation des barorécepteurs carotidiens), nous aurons peut-être un regain d’effort de recherche pour identifier, par des moyens simples, les hypertendus avec une activation sympathique. Pour l’heure, il faut s’en tenir au bon sens et à quelques marqueurs grossiers. Le premier point est tout d’abord de cibler des hypertendus jeunes, car c’est chez eux que le système sympathique est le plus susceptible d’être actif (figure 2)(16), comme d’ailleurs le système rénine-angiotensine ; il s’agit donc avant tout de patients ayant une HTA systolodiastolique. Au contraire, les hypertendus âgés, porteurs d’une HTA systolique, ne constituent pas une indication privilégiée à la fois sur le niveau d’activation sympathique et sur l’atteinte vasculaire généralement associée (rigidité aortique) qui fait que la bradycardie induite peut être responsable d’une aggravation des chiffres tensionnels. L’autre critère simple malgré ses limites est la FC, la tachycardie représentant actuellement l’un des seuls marqueurs facilement utilisable en clinique d’hypersympathicotonie. Si la présence d’une tachycardie peut probablement être utilisée pour identifier les patients les plus susceptibles d’avoir une activation sympathique, l’objectif, si les bêtabloquants sont utilisés, ne sera pas d’obtenir un abaissement de la FC en deçà d’un certain seuil conformément à ce qui a été indiqué plus haut. La FC n’est pas une cible thérapeutique dans l’HTA non compliquée jusqu’à preuve du contraire. Il s’agit d’une différence majeure avec l’insuffisance cardiaque par exemple. Cela doit conduire à l’emploi de doses modérées, ce qui facilitera en plus la tolérance et donc l’observance. Le cas de l’obésité est complexe, la crainte étant celle d’une aggravation de la prise de poids et des déséquilibres métaboliques ; il faut cependant garder en tête que l’obésité est associée à une hypersympathicotonie et que les bêtabloquants sont efficaces dans cette situation(17). En dernier lieu, les bêtabloquants peuvent aussi être utilisés chez des hypertendus présentant un terrain d’anxiété importante où leurs propriétés anxiolytiques peuvent être intéressantes.   Figure 2. Différence d’activité sympathique rénale en fonction de l’âge (d’après(16)). Y a-t-il des bêtabloquants à privilégier ?   Cette question est comme toujours difficile, car elle pose le délicat problème de l’effet de classe. La famille des bêtabloquants est probablement celle où cet effet de classe est le plus concerné par des propriétés additionnelles (cardiosélectivité, activité intrinsèque, alphabloquant, donneur de NO, lipophilie, etc.), plus ou moins adaptées à la prise en charge de l’HTA. Ces différentes caractéristiques ont particulièrement démontré leur corrélation avec les événements cardiovasculaires dans le domaine de l’insuffisance cardiaque, la présence par exemple d’une activité sympathomimétique intrinsèque étant associée à un surcroît de mortalité, à la différence des quatre autres médicaments validés(18). Dans l’HTA, nous ne disposons malheureusement que de comparaisons sur des critères intermédiaires – pression centrale, effet métabolique, etc. –, ce qui laisse une incertitude quant au bénéfice réel ou supposé d’une molécule par rapport à une autre. Le profil idéal d’un bêtabloquant dans l’HTA serait d’être actif en prise unique, donc d’avoir une demi-vie longue, et d’être si possible vasodilatateur et le plus neutre possible sur le plan métabolique. On peut penser que les bêtabloquants vasodilatateurs (en France, le carvédilol et le nébivolol principalement) ont le profil le plus favorable et pourraient être privilégiés. En revanche, l’aténolol, l’un des bêtabloquants les plus prescrits, qui devrait être administré en deux prises et qui est plutôt vasoconstricteur, serait en toute logique à éviter dans l’HTA non compliquée. En l’absence d’essais comparatifs, il n’est guère possible de s’aventurer plus loin et certainement pas d’émettre une recommandation ferme.      Conclusion    Il est incontestable que, malgré des recommandations françaises et européennes ne les écartant pas, la place des bêtabloquants dans la prise en charge de l’HTA non compliquée en première intention a tendance à se réduire. Cette évolution logique, eu égard aux avantages des nouveaux agents, notamment en termes de tolérance, et également au profil de nos hypertendus de plus en plus âgés et « métaboliques », ne doit pas nous faire oublier que les bêtabloquants sont des médicaments sûrs et dont la place est centrale dès lors qu’il existe une cardiopathie. Ils sont certainement intéressants chez certains hypertendus hypersympathicotoniques, le problème principal étant de les dépister. S’ils ont été essayés et qu’ils sont efficaces et tolérés, il n’y a aucune raison de les remettre en cause au prétexte d’un bénéfice supposé supérieur avec d’autres agents. L’arrivée de techniques interventionnelles interférant avec le système sympathique dans l’HTA sera peut-être aussi l’occasion de réévaluer les sympatholytiques en général.