Quelle place pour les nouvelles thérapeutiques non médicamenteuses dans l’HTA résistante ?

Leur prévalence est beaucoup plus élevée dans cette population que dans l’HTA légère à modérée, ce qui justifie leur dépistage systématique chez ces patients avec en particulier 6 % d’hyperaldostéronisme primaire dont environ la moitié est liée à un adénome pour lequel une chirurgie peut être proposée, et 2 % d’HTA liée à une sténose des artères rénales. Cependant, le bénéfice apporté par une revascularisation est remis en question depuis les résultats des dernières études cliniques. Il a été retrouvé aussi des circonstances favorisant, cette HTA résistante en particulier une apnée du sommeil retrouvée chez 64 % des patients et une obésité qui peuvent aussi bénéficier d’une thérapeutique adaptée éventuelle avec une efficacité discutée sur la pression artérielle. Ainsi, le bénéfice sur l’HTA apporté par la prise en charge de cette apnée du sommeil ne dépasse pas en moyenne quelques mmHg… Par conséquent, le traitement des HTA résistantes par voie non médicamenteuse était jusqu’à présent rarement proposé avec une efficacité partielle.   La dénervation rénale par voie endovasculaire   Cette technique permet la destruction par radiofréquence des fibres nerveuses sympathiques afférentes et efférentes périphériques qui cheminent dans l’adventice des artères rénales. Elle induit une diminution du tonus sympathique d’origine rénale avec une baisse de la pression artérielle. Les études cliniques sont encore limitées, comportant peu de patients. Ainsi, SIMPLICITY 1 (50 patients avec une HTA résistante) publiée dans le Lancet en 2009 était une étude pilote qui a montré une baisse significative de 21/10 mmHg par rapport à la pression artérielle d’inclusion, persistant 12 mois après la procédure (- 27/-17 mmHg). SIMPLICITY 2 publiée l’année suivante était une étude randomisée contrôlée par rapport à un groupe témoin traité médicalement. Elle a pu confirmer ces résultats avec une baisse à 6 mois de 33/11 mmHg sur la PA clinique, et de 22/12 mmHg pour l’automesure par rapport au groupe témoin. Il y avait 39 % de patients normalisés dans le groupe dénervation vs 6 % dans le groupe témoin. Aucune complication sévère, ni d’hypotension orthostatique n’était rapportée. Il faut noter que la baisse de la pression artérielle n’était pas immédiate, avec un effet maximal 3 mois après la procédure et que 10 % des patients n’étaient pas répondeurs (baisse de la PAS < 10 mmHg). La fonction rénale est restée stable à 6 mois. À partir de ces résultats pourtant préliminaires, des dizaines de centres de cardiologie ou de radiologie interventionnelles en France ont commencé à utiliser cette nouvelle technique dès 2012. Les industriels ont alors développé de nombreuses sondes qui devaient permettre d’obtenir une meilleure destruction de ces fibres de manière plus simple et rapide (figure 1). Figure 1. Dénervation rénale par échographie à haute intensité (d’après Rong S et al. Hypertension 2015 ; publication avancée en ligne le 3 août 2015). Ces premiers résultats prometteurs ont été cependant rapidement critiqués car les effectifs des patients inclus dans ces études étaient faibles, surtout en comparaison avec les études cliniques médicamenteuses, avec une durée de suivi courte, ne dépassant pas 24 mois et avec une MAPA ou une automesure qui n’avaient pas été réalisées systématiquement. L’observance n’était pas systématiquement évaluée, ni l’existence d’une HTA secondaire. Par la suite, il est apparu que le pourcentage de patients non répondeurs était beaucoup plus important que ce qui était annoncé initialement. Par ailleurs, des travaux anatomo-pathologiques ont récemment montré que les fibres nerveuses étaient le plus souvent éloignées du point de radiofréquence délivré sur la paroi de l’artère rénale avec aussi une distribution inhomogène de celles-ci augmentant en densité de l’ostium au hile de l’artère rénale. Récemment, il a été montré une réinnervation rénale chez 5 moutons qui avaient subi une dénervation rénale avec le cathéter utilisé dans les études SIMPLICITY posant donc la question du mode d’action à long terme de la dénervation rénale par radiofréquence. Puis, l’étude SIMPLICITY 3 réalisée avec une procédure Sham publiée en avril 2014 confirmait que cette technique était certes bien tolérée mais les résultats négatifs sur la pression artérielle ont donné immédiatement un coup d’arrêt à la diffusion de cette technique. La plupart des études en cours financées par les industriels ont été immédiatement arrêtées ainsi que le développement du matériel… Cependant, les limitations de cette étude étaient en fait de nouveau nombreuses. En particulier, la baisse tensionnelle après dénervation augmentait avec le nombre de tirs réalisés et le nombre de quadrants traités de l’artère rénale. Pourtant, la majorité des patients n’avait pas bénéficié de tirs sur la circonférence de l’artère. Les changements de traitement durant les 6 mois de l’étude ont été nombreux (39 %) alors que le design de l’étude les interdisait, avec une fréquence plus importante des antagonistes de l’aldostérone dans le groupe médical non dénervé. Depuis un an, deux autres études ont été publiées et ont cette fois-ci démontré des résultats positifs de la dénervation bien que plus faibles que ceux annoncés initialement (Prague- 15 Study et surtout, DENERHTN réalisée dans 15 centres d’excellence français). Il s’agissait d’études multicentriques prospectives, randomisées, certes sans procédure Sham mais comparant cette fois-ci la dénervation rénale avec plus de 5 tirs effectués en moyenne sur chaque artère rénale avec un traitement médical intensifié incluant la spironolactone. L’HTA résistante était confirmée par MAPA et après exclusion d’une HTA secondaire et confirmation de la bonne observance médicamenteuse vérifiée. La Prague Study a mis en évidence une efficacité de la dénervation rénale modeste et moins importante que celle de la spironolactone lorsqu’elle est supportée. DENERHTN a retrouvé une baisse de la pression artérielle systolique en MAPA significativement plus importante dans le groupe dénervé : -5,9 mmHg et un pourcentage de patients contrôlés et répondeurs plus important dans le groupe dénervé. Cependant, la pression artérielle plus variable en consultation et en automesure n’était pas significativement différente entre les 2 groupes et le traitement antihypertenseur était comparable dans les 2 groupes en fin de suivi. Comme souvent avec l’apparition de nouvelles techniques en médecine, après une courte période d’enthousiasme, il apparaît vite des réserves faisant craindre la fin de cette « avancée médicale » puis des indications plus précises avec des résultats moins spectaculaires se précisent. La dénervation rénale en 5 ans est passée par ces différentes étapes. Il est probable que cette technique doit être encore réservée à un très faible pourcentage de patients, inférieur à 1 %, qui doivent donc plutôt être sélectionnés par des centres tertiaires spécialisés en hypertension artérielle. Il s’agit des hypertendus essentiels, résistants à une quadrithérapie comprenant un diurétique et 25 mg/j de spironolactone, dont l’éligibilité est confirmée par une automesure ou une MAPA d’activité et avec une anatomie des artères rénales compatible avec la technique.   La stimulation du baroréflexe carotidien   Cette autre technique instrumentale dans l’HTA résistante consiste à stimuler chaque sinus carotidien par des électrodes implantées chirurgicalement et reliées à un boîtier de stimulation placé en sous-cutané sur la paroi antérieure du thorax. L’électrostimulation continue des voies afférentes partant des baroréflexes vers le tronc cérébral réduit l’activité sympathique et la pression artérielle. Les premières études réalisées ont confirmé la faisabilité mais surtout l’efficacité de cette nouvelle technique. Il existait cependant de nombreux effets indésirables parfois graves : infections, parésie de la langue… Depuis, les électrodes ont nettement diminué de taille, ne sont appliqués que sur une seule carotide et le risque d’événements indésirables liés à cette technique semble avoir bien régressé (figure 2). Cependant, ce système nécessite une évaluation plus importante avant d’être diffusé. Une étude multicentrique française réalisée dans une dizaine de centres d’excellence est en cours. Figure 2. Évolution du matériel de stimulation du baroréflexe. Technique de la fistule à faible débit   Rox control HTN study étudie cette technique qui consiste en la création d’une fistule entre l’artère et la veine iliaque externe par voie endovasculaire. Cependant, elle entraîne chez 29 % des patients une sténose veineuse qui peut être traitée par voie endovasculaire mais sans signe d’insuffisance cardiaque secondaire à la création de cette fistule de faible débit rapportée pour l’instant. Ainsi, même si les espoirs liés à la dénervation rénale sont nettement retombés, il est très probable que le traitement antihypertenseur ne se limitera plus au seul traitement pharmacologique dans les années à venir. Néanmoins, il reste à déterminer l’efficacité réelle et comparée de chacune de ces techniques et surtout mieux préciser quels sont les patients répondeurs.