L’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée - État des lieux et perspectives

Si l’élévation des pressions de remplissage du ventricule gauche est le dénominateur commun de ce syndrome, responsable de la dyspnée et de la rétention hydrosodée, rendant compte de la nécessité de contrôler la volémie grâce à l’utilisation des diurétiques, le traitement de fond des ICFEp est avant tout étiologique. Ainsi, il n’existe probablement pas de traitement uniforme de l’ICFEp, les choix des thérapeutiques devant se faire sur mesure en fonction de l’étiologie et donc du processus physiopathologique dominant. Une analyse phénotypique précise, prenant en compte les données cliniques, étiologiques, biologiques, échocardiographiques, les comorbidités, voire les résultats de l’IRM myocardique et de la scintigraphie au diphosphonate, est donc nécessaire afin d’aboutir à une classification physiopathologique des différentes formes d’ICFEp et de proposer un traitement adapté(1). Les principales étiopathogénies sont les formes par surcharges barométriques, dominées par la cardiopathie hypertensive, les formes par surcharge volumétrique, avec l’obésité et l’insuffisance rénale, les formes par atteinte myocardique avec, d’une part, la cardiomyopathie propre au syndrome métabolique et au diabète et, d’autre part, les cardiomyopathies hypertrophiques et restrictives, sans oublier la cardiopathie ischémique. Une approche nouvelle a utilisé les outils informatiques habituellement dédiés au génotypage. « Le phénomapping », a permis, à partir des données cliniques et paracliniques recueillies chez des patients atteints d’ICFEp, d’individualiser 3 grands groupes phénotypiques qui se distinguent par leur pronostic et pourraient justifier des attitudes thérapeutiques spécifiques(1,3). • Le premier groupe correspond probablement aux formes débutantes de la maladie, les patients étant plus jeunes, rarement diabétiques, les taux de peptides natriurétiques de type B moins élevés, la fonction rénale non altérée, la masse ventriculaire gauche, le volume de l’oreillette gauche, les pressions de remplissage ventriculaire gauche et les pressions pulmonaires inférieures par rapport aux deux autres groupes. Logiquement c’est lui qui a le meilleur pronostic et devrait répondre le mieux aux traitements. • Le deuxième groupe se caractérise par une forte prévalence de l’obésité, de l’hypertension artérielle, du diabète, des apnées du sommeil obstructives, et a au plan hémodynamique le débit cardiaque le plus élevé, tableau compatible avec les conséquences cardiaques de l’obésité et du syndrome métabolique, son pronostic est intermédiaire. • Le troisième groupe correspond aux formes les plus évoluées du syndrome, les patients étant plus âgés, moins souvent en surcharge pondérale, les taux de peptides natriurétiques plus élevés, la fonction rénale fréquemment altérée, la durée du QRS plus élargie, la masse ventriculaire gauche, le volume de l’oreillette gauche, les pressions de remplissage ventriculaire gauche et les pressions artérielles pulmonaires plus élevées et le débit cardiaque plus bas. Logiquement c’est lui qui a le plus mauvais pronostic et devrait mal répondre aux traitements, pouvant expliquer en partie les échecs des tentatives thérapeutiques. Il est ainsi rassurant que les données de l’intelligence artificielle retrouvent celles du bon sens clinique… Le profil clinique, hémodynamique et pronostique des patients du 3e groupe correspond sur de nombreux points à celui que l’on attendrait d’un patient atteint d’amylose cardiaque. L’amylose sénile, ou amylose à transthyrétine sauvage, par opposition à l’amylose à transthyrétine mutée, maladie familiale de transmission autosomique dominante, est une pathologie sporadique d’expression quasi exclusivement cardiaque, à l’exception du syndrome du canal carpien, qui prédomine chez l’homme de plus de 60 ans(4). Tout comme l’ICFEp, sa prévalence augmente avec le vieillissement de la population(5) et une série autopsique a retrouvé 17 % d’amylose à transthyrétine sauvage dans une population de patients avec ICFEp, pouvant dépasser 60 % chez les patients de 90 ans et plus(6). En l’absence de biomarqueur diagnostique et étant donné une localisation quasi exclusive au niveau du cœur, son diagnostic a pendant longtemps été méconnu devant la réticence légitime à cet âge des cardiologues à obtenir la preuve histologique de l’amylose par la réalisation de biopsies myocardiques. La découverte récente et fortuite que les cœurs atteints d’amylose à transthyrétine fixaient les diphosphonates technétiés lors des scintigraphies osseuses a permis de développer un outil diagnostic non invasif(7). Ce nouvel outil a ouvert la voie à des travaux dans le domaine de l’exploration étiologique de l’ICFEp, confirmant que dans une population de patients de plus de 60 ans, 13 à 18 % avaient une fixation myocardique de traceurs osseux compatible avec la présence de dépôts amyloïdes(8,9). Dans notre série par rapport aux autres patients atteints d’ICFEp, les sujets présentant une amylose à la transthyrétine sauvage ont moins souvent des antécédents d’hypertension artérielle, leur niveau de pression artérielle systolique est plus bas, à l’électrocardiogramme les complexes QRS sont de plus bas voltage mais de durée supérieure, à l’échocardiographie, l’hypertrophie ventriculaire gauche est plus marquée et le strain longitudinal global plus diminué avec une augmentation du ratio du strain longitudinal de l’apex à la base. Néanmoins, seule la réalisation systématique d’une IRM myocardique et/ou d’une scintigraphie au diphosphonate permet un diagnostic précis. L’inclusion probable d’un certain nombre de ces patients dans l’essai PARAGON-HF, où les patients atteints de cardiomyopathie restrictive devaient être exclus mais où la réalisation d’IRM et de scintigraphie au diphosphonate n’était pas systématique, est probablement à l’origine de l’absence d’effet significatif de l’association sacubitril-valsartan dans le traitement de l’ICFEp chez les hommes au cours de cette étude, le sexe ration de l’amylose à la transthyrétine étant de 9 hommes pour 1 femme(10). Les comorbidités sont nombreuses au cours de l’ICFEp qui est une pathologie du sujet âgé. La Société européenne de cardiologie(2) en a listé 16. Certaines sont en fait des étiologies, comme l’hypertension artérielle et la maladie coronarienne, d’autres des facteurs déclenchants de décompensation, comme la fibrillation atriale paroxystique. Parmi les comorbidités extracardiaques, le diabète, l’insuffisance rénale, la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) et l’anémie, dont la principale cause est la carence martiale, sont particulièrement fréquentes au cours de l’ICFEp. Ainsi dans l’étude PARAGON-HF 43 % des sujets sont diabétiques, probablement du fait de la fréquence élevée de l’obésité qui touche 49 % des patients, 47 % des sujets sont porteurs d’une insuffisance rénale et 14 % d’une BPCO(11). Ces comorbidités qui sont souvent associées, formant un comorbidome, participent à la physiopathologie complexe de l’ICFEp en générant un état inflammatoire chronique et un stress oxydatif, aggravent les symptômes et l’intolérance à l’effort, dégradent la qualité de vie, favorisent les réhospitalisations précoces et grèvent le pronostic. Elles rendent difficile le traitement des patients, pouvant d’une part favoriser la sous-prescription des inhibiteurs des systèmes sympathique et rénineangiotensine-aldostérone et d’autre part justifier l’emploi de médicaments pouvant aggraver l’insuffisance cardiaque. Leur recherche systématique et leur prise en charge spécifique sont donc nécessaires au cours de l’ICFEp, qui apparaît de plus en plus comme une pathologie multiorgane, même si les preuves cliniques sont souvent limitées en l’absence d’études dédiées. Une place importante doit être faite au diabète dont la prévalence varie de 21 à 44 % au cours des essais cliniques consacrés à l’ICFEp(12) et devrait augmenter du fait de l’épidémie d’obésité et d’insulino-résistance. Une atteinte myocardique directe liée au diabète, dont la physiopathologie complexe associe des phénomènes de glucotoxicité, de lipotoxicité et de dysfonction mitochondriale, va aggraver la cardiopathie sousjacente en participant à l’altération des fonctions systoliques et diastoliques. L’existence d’un diabète aggrave le pronostic, majorant le risque de décès ou d’hospitalisation de manière plus marquée au cours de l’ICFEp que dans l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite comme l’a démontré le programme CHARM (figure 1)(13). Au cours de l’insuffisance cardiaque aiguë, l’existence d’un diabète augmente de 77 % la mortalité hospitalière(14). L’existence d’une insuffisance cardiaque va modifier la cible d’hémoglobine glyquée à atteindre, située entre 7 et 8 %, du fait du risque de mort subite par trouble du rythme généré par les hypoglycémies sévères, qui stimulent le système sympathique, diminuant la variabilité sinusale et allongeant l’intervalle QT. L’existence d’une ICFEp va également influencer le choix des médicaments hypoglycémiants, les effets des différentes classes d’hypoglycémiants sur le risque d’apparition ou d’aggravation d’une insuffisance cardiaque étant très hétérogènes. Figure 1. Valeur pronostique du diabète au cours des insuffisances cardiaques à fraction d’éjection réduite et préservée dans le programme CHARM(13). Certains ont des effets négatifs comme les glitazones, qui majorent le risque de décompensation en favorisant une rétention hydrosodée, ou certains inhibiteurs de la DPP4, comme la saxagliptine. D’autres ont des effets positifs, comme les inhibiteurs sélectifs du co-transporteur 2 du sodium-glucose (SGLT2), qui diminuent significativement de 30 % environ le nombre d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque au cours des essais EMPA-REG OUTCOME(15), CANVAS(16) et DECLARE-TIMI58(17), bénéfice retrouvé aussi bien chez les patients avec ou sans antécédent d’insuffisance cardiaque. Ainsi il existe un effet de classe des inhibiteurs SGLT2 sur la prévention du risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, confirmé par une métaanalyse des trois études, où est retrouvée une diminution de 23 % du risque de décès cardiovasculaires ou d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque(18), associée à une réduction des événements rénaux. Ce bénéfice apparaît dépendant du niveau de fonction rénale initial, la réduction du risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque étant d’autant plus marquée que le débit de filtration glomérulaire est bas. Les effets cardiovasculaires des inhibiteurs SGLT2 étant largement indépendants de l’abaissement de la glycémie(19), d’autres mécanismes, en sus de l’effet prédominant natriurétique lié à une action au niveau du tubule proximal bloquant la balance glomérulo-tubulaire, pourraient expliquer leur bénéfice sur la prévention des hospitalisations pour insuffisance cardiaque(20) : effet sélectif de déplétion des fluides interstitiels par rapport aux pertes de volume plasmatique, les distinguant des diurétiques de l’anse ; action directe au niveau des cardiomyocytes sur l’échangeur Na+/H+ et sur l’expression des marqueurs profibrotiques ; augmentation de la production d’ATP par le biais de l’oxydation du glucose et non de la voie des acides gras, qui aboutiraient à une amélioration de la fonction cardiaque. Quant à la metformine, son utilisation est recommandée car associée à une amélioration du pronostic dans les études observationnelles, alors que les sulfamides doivent être évités du fait du risque d’hypoglycémie. Des essais sont en cours pour apprécier l’efficacité des inhibiteurs SGLT2 chez les patients présentant une ICFEp, diabétiques ou non. Le traitement de l’ICFEp reste en 2019 un défi. En effet, après les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (PEP-CHF), les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine 2 (CHARM-Preserved et I-Preserve), les antagonistes des récepteurs minéralo-corticoïdes (TOPCAT), les inhibiteurs de la phosphodiestérase-5 (RELAX), les dérivés nitrés (NEAT-HFpEF), deux études récentes, une avec un inhibiteur des canaux if, l’ivabradine, et l’autre avec le sacubitril-valsartan, n’ont pas pu démontrer leur efficacité. L’étude EDIFY(21), randomisée, en double aveugle, a testé l’ivabradine à la dose initiale de 5 mg x 2/j majorée à 7,5 mg x 2/jour versus placebo, chez des patients présentant une ICFEp (FE ≥ 45 %), en stade II à III de la NYHA, parfaitement phénotypés, cliniquement, échographiquement et biologiquement. Elle n’a pu inclure que 179 patients sur les 400 prévus initialement, les problèmes d’inclusion provenant de la nécessité de taux élevés de peptides natriurétiques (NT-proBNP ≥ 220 pg/ml ou BNP ≥ 80 pg/ml) et bien sûr d’avoir des patients en rythme sinusal avec une fréquence cardiaque ≥ 70 bpm. Alors que l’ivabradine a réduit significativement de 8 bpm en moyenne la fréquence cardiaque par rapport au placebo, aucun des 3 co-critères primaires de l’étude, le rapport E/e’, la distance au test de marche de 6 min et la concentration plasmatique de NT-proBNP n’ont été améliorés après un suivi de 8 mois. Plusieurs hypothèses peuvent expliquer cet échec, notamment le mécanisme thérapeutique testé, l’effet bradycardisant, qui sur une population atteinte d’ICFEp avancée, avec une fibrose myocardique importante diminuant la réserve de dilatation ventriculaire gauche, pourrait conduire à une diminution du débit cardiaque, phénomène pouvant être aggravé par la possible inclusion de patients atteints d’une cardiopathie amyloïde qui n’était pas spécifiquement recherchée à l’inclusion. L’association sacubitril-valsartan à la posologie de 97/103 mg/j a été testée au cours de l’essai PARAGON-HF(22) versus non pas le placebo mais le valsartan à la dose de 160 mg x 2/j. Malgré la randomisation de 4 822 insuffisants cardiaques symptomatiques présentant une FE ≥ 45 %, d’un âge moyen de 73 ans, présentant pour l’immense majorité une cardiopathie hypertensive (96 % d’antécédent d’HTA), la variation du critère primaire, associant décès cardiovasculaire et l’ensemble des hospitalisations pour IC n’a pas atteint le seuil de significativité, avec une diminution de 13 % (RR = 0,87 ; IC95% = 0,75-1,01 ; p = 0,059) (figure 2). Cette tendance à la baisse est due à la diminution uniquement des hospitalisations pour IC qui est de 15 % (RR = 0,85 ; IC95% = 0,72-1,00 ; p = 0,045) et non du nombre de décès cardiovasculaires (RR = 0,95 ; IC95% = 0,79-1,16) (figure 3). Quant à l’analyse stratifiée par pays, elle atteint le seuil de significativité pour le critère primaire avec une diminution de 14 % (RR = 0,86 ; IC95% = 0,75-0,99 ; p = 0,045) confirmant la tendance à l’amélioration. Figure 2. Essai PARAGON-HF : effets de l’association sacubitril/valsartan vs valsartan sur le total des hospitalisations pour insuffisance cardiaque et les décès cardiovasculaires au cours de l’ICFEp (critère primaire)(22). Figure 3. Essai PARAGON-HF : effets de l’association sacubitril/valsartan vs valsartan sur les hospitalisations pour insuffisance cardiaque et les décès cardiovasculaires au cours de l’ICFEp (2 co-critères primaires)(22). Néanmoins, l’association sacubitril-valsartan améliore significativement par rapport aux seuls ARA2 les symptômes, avec une diminution de 45 % de la classification de la NYHA (RR = 1,45 ; IC95% = 1,13-1,86 ; p = 0,004), les scores de qualité de vie et prévient la dégradation de la fonction rénale. De plus, elle se révèle bien tolérée, seules les hypotensions artérielles étant plus fréquentes (15,8 vs 10,8 %). Dans les analyses en sous-groupe, l’association sacubitril-valsartan semble plus efficace chez les sujets plus âgés, les femmes, les patients de couleur noire et chez ceux dont FE est inférieure à 57 % (médiane de distribution) avec une interaction entre la réponse au traitement et la valeur de la FE. L’absence d’effet chez l’homme, alors que le critère primaire est réduit de 27 % chez la femme (RR = 0,73 ; IC95% = 0,59-0,90), suggère l’inclusion de patients atteints d’amylose à la transthyrétine qui est beaucoup plus fréquente chez l’homme et dont la recherche n’était pas systématique. Ces résultats hétérogènes confirment la complexité de cette pathologie tant au plan phénotypique que physiopathologique et il sera très difficile de démontrer une diminution de la mortalité par un traitement unique au cours d’un syndrome où les décès sont essentiellement liés aux comorbidités. De plus l’essai PARAGON-HF a péché par honnêteté, en effet le choix comme comparateur du valsartan à la forte posologie de 160 mg x 2/j, s’il était intéressant pour montrer la seule efficacité de sacubitril, ne s’imposait pas, aucun traitement n’ayant jusqu’à présent réussi à démonter son efficacité, hors le choix du placebo aurait certainement permis d’atteindre le seuil de significativité. En effet dans l’essai CHARM-Preserved, si le candesartan à la forte posologie de 32 mg/j n’avait pas réduit significativement le critère primaire, ne diminuant que de 11 % les décès cardiovasculaires et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque. Ce résultat avait rapporté une réduction significative du nombre d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque. Enfin les résultats de cet essai suggèrent fortement une efficacité de l’association sacubitril-valsartan au cours de l’ICFE intermédiaire. Dans l’avenir, les tentatives thérapeutiques portant sur l’ICFEp ne devront ainsi plus s’intéresser à la globalité de cette entité physiopathologique, complexe et hétérogène, mais à ces différentes étiologies, répondant probablement chacune à des traitements spécifiques. Ainsi dans la cardiomyopathie diabétique, 44 % des patients inclus dans l’essai EDIFY étant diabétiques, sont testés les inhibiteurs de la SGLT2. Au cours des cardiomyopathies amyloïdes, dont la prise en charge thérapeutique doit être spécifique, évitant bêtabloquants, vasodilatateurs et digitaliques, l’étude ATTR-ACT(23) a démontré le bénéfice du tafamidis dans le traitement de l’amylose cardiaque à la transthyrétine héréditaire ou sauvage. À la dose de 20 à 80 mg/j, elle réduit de 30 % la mortalité toute cause et de 32 % les hospitalisations de causes cardiovasculaires à 30 mois, son efficacité étant d’autant plus marquée que le traitement est mis en route précocement. Pour les formes les plus sévères, l’augmentation de la pression atriale gauche et par conséquent de la pression veineuse pulmonaire, au repos et à l’effort, étant un dénominateur commun des différentes formes phénotypiques d’ICFEp et jouant un rôle déterminant dans ses symptômes, un traitement interventionnel basé sur la diminution de cette pression par la création d’un petit shunt inter-atrial (< 8 mm) pour décompresser l’oreillette gauche vers l’oreillette droite, sans compromettre le remplissage ventriculaire gauche ou engendrer d’hyperdébit, a été mis au point, implantable par voie veineuse percutanée. Après deux premières études pilotes, ayant confirmé son efficacité hémodynamique avec une réduction à 6 mois des pressions capillaires pulmonaires et sa bonne tolérance, un essai contrôlé, randomisé, multicentrique, de phase 2, l’étude REDUCE LAP-HF I a été réalisée(24), ayant inclus 44 patients présentant une ICFEp (FE ≥ 40 %), d’âge moyen 70 ans, dont 50 % de femmes, 86 % étant hypertendus, 22 implantés du dispositif et 22 constituant le groupe contrôle. À un mois, on observe une diminution significative de la pression capillaire d’effort globale, mesurée par cathétérisme cardiaque droit, sans cependant d’allongement du temps d’exercice. Aucune complication n’est survenue pendant la procédure ou le premier mois du suivi. Ainsi l’implantation d’un dispositif de shunt inter-atrial permanent apparaît une procédure réalisable, bien tolérée, permettant de décharger durablement l’oreillette gauche en diminuant les pressions atriales gauches à l’effort. Si les résultats sur l’amélioration de la classe fonctionnelle et la qualité de vie se confirment, ce dispositif pourrait s’intégrer à la stratégie de traitement de l’ICFEp. Ainsi la différence de l’ICFE réduite, le traitement de l’ICFEp, du fait de la complexité et de la richesse de ce syndrome, ne peut pas être enfermé dans le carcan rigide de recommandations rassurantes, mais repose sur une analyse physiopathologique et phénotypique permettant d’adapter la thérapeutique à chaque patient, pour lui proposer un traitement personnalisé prenant en charge de manière holistique les comorbidités.