Des gènes responsables de l’HTA ?

        Le système kininogène-kallikréine-kinine La kallikréine tissulaire est la principale enzyme impliquée dans la génération des kinines par clivage enzymatique du kininogène de bas et de haut poids moléculaire. Le système kininogène-kallikréine-kinine est présent au niveau des cellules endothéliales et musculaires lisses de la paroi où les kinines générées localement ont un effet vasodilatateur puissant endothélium-dépendant. Cet effet vasodilatateur est lié à l’activation du récepteur b2 de la bradykinine couplée à la libération de NO par l’endothélium. Le système kininogène-kallikréine-kinine participe donc à la régulation du tonus vasculaire. Dans le rein, la kallikréine tissulaire est synthétisée dans la partie terminale du tubule distal et la partie corticale du tubule collecteur. Elle est libérée dans l’urine et dans l’interstitium péritubulaire. Le système kallikréine-kinine rénal agit de concert avec le système rénine-angiotensine pour réguler le flux sanguin médullaire et papillaire ainsi que l’homéostasie du bilan hydrosodé. L’excrétion urinaire de la kallikréine reflète la synthèse de l’enzyme par le rein. Elle est influencée par des facteurs génétiques ainsi que les apports sodiques et potassiques.   Une mutation du gène de la kallikréine Le gène de la kallikréine tissulaire humaine, situé sur le chromosome 19, a été considéré comme un gène candidat pour l’hypertension artérielle essentielle et l’insuffisance rénale chronique. En effet, les études familiales suggèrent que 50 % de la variance de l’excrétion urinaire de la kallikréine est attribuable à un effet génétique majeur. De plus, une excrétion urinaire élevée de kallikréine est associée à une réduction du risque d’hypertension artérielle (HTA). Bien que différents polymorphismes de ce gène aient été identifiés, aucun n’a été associé à l’HTA. Une nouvelle mutation faux-sens localisée dans l’exon 3 codant pour le site actif de l’enzyme (Arg 53 His, R53H) a été récemment décrite. Il s’agit d’un polymorphisme qui réduit de façon importante l’activité catalytique de la kallikréine tissulaire et s’accompagne d’une réduction de 50 % du niveau d’excrétion urinaire de la kallikréine chez les hétérozygotes R53H. Le rôle physiologique de la kallikréine tissulaire a été établi chez des souris déficientes en kallikréine. Ces souris développent des anomalies cardio-vasculaires précoces, mais présentent surtout une dysfonction endothéliale majeure avec une réduction de la capacité de vasodilatation des artères de conductance et de résistance. Néanmoins, ces souris sont normotendues, malgré une disparition quasi totale de l’activité catalytique de la kallikréine tissulaire.   Étude chez l’homme L’objectif de cette étude a donc été d’investiguer les conséquences physiologiques du polymorphisme R53H de la kallikréine tissulaire sur les hormones du métabolisme hydrosodé et sur la vasodilatation dépendante du flux chez des sujets normotendus de sexe masculin. L’exploration de la fonction endothéliale était faite de façon non invasive par la mesure de la vasodilatation dépendante du flux survenant après levée de l’ischémie distale au poignet, induite par un brassard gonflé pendant 5 minutes au-dessus de la pression systolique, et de l’étude de la réponse indépendante à l’endothélium à la trinitrine sublinguale. Les mesures étaient réalisées dans deux conditions d’apport sodé contrasté : un régime riche en sel et pauvre en potassium, et un régime pauvre en sel et riche en potassium. Les résultats montrent que la réponse aiguë vasodilatatrice endothélium-dépendante au flux ainsi que la réponse à la trinitrine ne sont pas modifiées chez les sujets R53H hétérozygotes, comparativement aux sujets homozygotes R53R. En revanche, les sujets hétérozygotes présentent une augmentation permanente des forces de cisaillement (shear stress), associée à une réduction du diamètre de l’artère brachiale témoignant d’une dysfonction endothéliale. Sur le plan hormonal, les sujets R53H ont une excrétion de kallikréine urinaire faible, qui augmente moins sous régime désodé et diminue moins sous régime hypersodé par rapport aux sujets R53R. En revanche, il n’y a pas de différence significative en termes de concentration de rénine, d’aldostérone plasmatique et d’ANF entre les deux groupes. Ces résultats suggèrent un déséquilibre entre un système hormonal vasoconstricteur et antinatriurétique, le système rénine-angiotensine, qui répond correctement aux variations d’apport sodé, et un système vasodilatateur et natriurétique qui est peu répondeur.