La place des bêtabloquants chez l'hypertendu à risque métabolique

Les freins à leur utilisation chez les patients hypertendus à risque métabolique D'après S. Laurent, Paris L’actualisation en 2005 des recommandations de la Haute autorité de santé (HAS) sur la prise en charge de l’HTA chez le diabétique de type 2, indique que les cinq classes thérapeutiques (IEC, ARAII, diurétique thiazidique, bêtabloquant cardiosélectif, inhibiteur calcique) en première intention. En pratique, les associations préférentielles suivantes sont recommandées : • bêtabloquant et diurétique thiazidique ; • diurétique thiazidique et IEC/ARAII ; • bêtabloquant et inhibiteur calcique de type dihydropiridine ; • inhibiteur calcique et IEC/ARAII. Parmi les bêtabloquants disponibles en France, on distingue ceux qui ne sont pas vasodilatateurs (propranolol, aténolol, métoprolol, oxprénolol, bétaxolol, bisoprolol…) et ceux qui, au contraire, le sont (labétalol, acébutolol, pindolol, céliprolol et nébivolol). Les bêtarécepteurs jouent un rôle dans la glycorégulation Ils sont impliqués dans la libération de glucagon et les bêta-2 récepteurs agissent sur la libération de glucose à partir des stocks de glycogène. Cela peut conduire à des hypoglycémies importantes et prolongées. À l’inverse, les bêtarécepteurs peuvent être responsables d’hyperglycémie par plusieurs mécanismes : • les bêta-2 récepteurs sont impliqués dans la sécrétion pancréatique d’insuline ; • les bêtabloquants non sélectifs s’opposent à la libération d’insuline en réponse à un stimulus hyperglycémiant ; • les bêtabloquants induisent et exagèrent l’insulino-résistance, et ils augmentent les triglycérides. L’incidence du diabète au cours du traitement antihypertenseur est importante à considérer. Dans la cohorte HPFS (Health Professionals' Follow-up Study) de patients hypertendus, ceux qui recevaient un traitement bêtabloquant avaient un risque relatif de 1,21 d’être atteints d’un diabète de type 2. Dans cette même cohorte, les patients sous diurétiques thiazidiques avaient aussi un risque relatif augmenté à 1,31. La métaanalyse de Mason a quantifié le risque de développer un diabète de type 2 à 1,19 chez les patients hypertendus recevant l’association bêtabloquant/diurétique.   Résistances périphériques Si l’on considère la rigidité carotidienne, elle augmente à partir de l’association de trois facteurs de risque favorisant la survenue d’un syndrome métabolique. Quand on mesure l’évolution des résistances périphériques chez l’hypertendu traité par bêtabloquant, on constate que seuls les bêtabloquants possédant des propriétés vasodilatatrices diminuent ces résistances (nébivolol > céliprolol > acébutolol) et améliorent ainsi la compliance artérielle. Remodelage artériel Le remodelage artériel d’un traitement au long cours par un bêtabloquant non vasodilatateur est évalué : • sur les artères de conductance : il n’y a pas de diminution de l’épaisseur intima-média, ni de diminution de la rigidité artérielle, ni de diminution de la pression pulsée centrale ; • sur les artères de résistance : il n’y a pas de vasodilatation ni de diminution des ondes de réflexion et de la pression pulsée centrale.   En pratique Les freins à l’utilisation de bêtabloquants non vasodilatateurs chez les patients hypertendus à risque métabolique sont la potentialisation de l’insulino-résistance, le risque de survenue d’un diabète de type 2, l’absence d’effet bénéfique sur les artères et les organes cibles et ainsi, d’exposer le patient à un risque accru d’événement cardiovasculaire.   Les arguments pour l'utilisation des bêtabloquants chez l'hypertendu à risque métabolique D'après C. Thuillez, Rouen   Bêtabloquant et HTA Les comparaisons en termes de prévention entre les différentes classes d’antihypertenseurs montrent que les bêtabloquants sont aussi efficaces que les IEC ou antagonistes calciques pour prévenir les événements cardiovasculaires, plus efficaces en termes de prévention de l’insuffisance cardiaque et équivalents en termes de mortalité globale. L’étude UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study group) chez l’hypertendu diabétique comparait le captopril et l’aténolol : il n’y a pas eu de différence entre les deux produits en ce qui concerne la survenue d’événements cardiovasculaires. Dans l’étude du mécanisme d’action des bêtabloquants, il faut distinguer les actions pharmacologiques communes, en rapport avec le blocage des récepteurs bêta-1 (diminutions du débit cardiaque, de l’activité du SRA et de la stimulation sympathique centrale) et les propriétés pharmacologiques particulières liées à la vasodilatation : • blocage des récepteurs alpha-1 (labétalol, carvédilol), • activation des récepteurs bêta-2 (céliprolol), • activation des récepteurs bêta-3 (nébivolol), • effet antioxydant (carvédilol, nébivolol).   Que faut-il attendre des effets métaboliques des bêtabloquants vasodilatateurs ? Sur un modèle de rat insulino-résistant, le nébivolol augmente le HDL-C et diminue les triglycérides. Chez l’hypertendu dyslipidémique, le nébivolol a entraîné une augmentation du HDL-C, une diminution des triglycérides et de l’insulinémie. La vasodilatation liée au NO est mesurable sur le flux sanguin de l’avant-bras de l’hypertendu recevant du nébivolol. L’intérêt de la libération du NO est multiple : il inhibe l’agrégation plaquettaire, il augmente la perfusion tissulaire, il possède une action anti-inflammatoire, enfin, il inhibe la prolifération des cellules musculaires lisses. La vasodilatation et la diminution du stress oxydant sont intéressantes chez l’hypertendu à risque métabolique, car elles diminuent l’hyperinsulinisme et améliorent la fonction endothéliale et le remodelage vasculaire.   En pratique La troisième génération de bêtabloquants vasodilatateurs possède des propriétés spécifiques intéressantes se traduisant d’abord par une meilleure tolérance clinique, et potentiellement par des effets bénéfiques au long cours, ce qui reste à démontrer par des études appropriées.   Les aspects cliniques D'après A. Krivitzky, Paris L’étude de référence, UKPDS, a comparé les effets de l’aténolol et du captopril. Il a été montré qu’un contrôle plus strict de l’HTA réduisait les risques macro- et microvasculaire et que l’aténolol obtenait des résultats légèrement supérieurs à ceux du captopril (NS) après un suivi de 9 ans. Mais les inconvénients de l’aténolol sont connus : • le profil du sujet âgé : rénine basse et bêta-récepteurs moins sensibles ; • la pression centrale est moins abaissée ; • l’HVG est moins réduite ; • le rapport vallée/pic = 30 % ; • la demi-vie est courte (6-7 h).   Bêtabloquant chez un sujet à risque métabolique Les objectifs d’un traitement bêtabloquant sont dans ce cas : • réduire l’hypersympathicotonie ; • favoriser la compliance artérielle ; • diminuer l’insulino-résistance et ses conséquences. Dans la famille des bêtabloquants, ceux de nouvelle génération ont des propriétés vasodilatatrices et un profil métabolique différent. • L’étude GEMINI (Glycemic Effects in Diabetes Mellitus : Carvedilol-Metoprolol Comparison in Hypertensive patients) comparait les effets du carvédilol à ceux du métoprolol chez 1 235 hypertendus, diabétiques de type 2, recevant aussi des IEC ou ARA II. Concernant le taux de l’hémoglobine glyquée, le carvédilol était neutre, tandis que le métoprolol (non vasodilatateur) l’augmentait. La réduction de la microalbuminurie a été plus marquée sous carvédilol (-16 %). Ces effets étaient indépendants de ceux obtenus sur la pression artérielle. Les effets du nébivolol et de l’aténolol sur l’insulino-sensibilité ont été comparés, en cross-over, chez 25 hypertendus : sous nébivolol, l’insulino-sensibilité est restée inchangée alors qu’elle a été réduite de 20 % par l’aténolol, l’effet tensionnel étant par ailleurs identique. • L’étude SENIORS (Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with heart failure) a évalué le pronostic du sujet âgé traité par nébivolol. Le nébivolol a été comparé au placebo chez 2 128 patients, ≥ 70 ans, présentant une insuffisance cardiaque. Parmi eux, 61 % étaient hypertendus et 26 % diabétiques. Le critère principal était un critère composite associant mortalité toute cause et hospitalisation d’origine cardiovasculaire. Le traitement par nébivolol pendant une durée de 21 mois a permis de réduire le critère principal de 16 % comparativement au placebo (p = 0,039). Dans la sous-population de diabétiques, il n’a pas été observé d’aggravation du pronostic vasculaire sous nébivolol ; la survenue de nouveaux cas de diabète a été similaire dans les deux groupes. En ce qui concerne la dysfonction érectile, une étude de switch par le nébivolol a été menée chez des patients hypertendus non diabétiques souffrant de dysfonction érectile alors qu’ils étaient traités par d’autres bêtabloquants (aténolol, métoprolol, bisoprolol) : elle a montré une amélioration de ce dysfonctionnement chez 69 % d’entre eux, dont un tiers avec une normalisation.   En pratique   Les antihypertenseurs, y compris les bêtabloquants classiques réduisent le risque vasculaire, mais les molécules traditionnelles sont associées à une majoration de l’insulino-résistance, de la glycémie et de l’incidence de nouveaux diabètes. De nouveaux bêtabloquants, dotés de propriétés vasodilatatrices, paraissent dénués de ces effets et représentent un double avantage de contrôle sympathique et métabolique.