Le récepteur à la rénine et à la prorénine

    Physiologie   La rénine La prorénine est la forme inactive de la rénine, caractérisée par la présence d’un prosegment de 43 acides aminés recouvrant le site actif de la rénine. Ainsi, le site actif n’est pas accessible à l’angiotensinogène qui ne peut donc pas être clivé pour libérer de l’angiotensine I. Dans le plasma, 90 % de la rénine circulante est sous forme de rénine inactive ou de prorénine. Elle circule donc à des concentrations de 10 à 100 fois plus élevées que la forme active de la rénine (10-20 pg/ml). Synthèse La prorénine est synthétisée au niveau de l’appareil juxta-glomérulaire rénal, comme la rénine active, et stockée dans des vésicules propres puis libérée dans le plasma par un phénomène d’exocytose selon un mécanisme constitutif. Certaines vésicules vont être maturées en rénine active par l’intermédiaire d’enzymes proches de la cathepsine B, ou proconvertase de type 1. La libération de la rénine active se fait soit de façon constitutive, soit par des mécanismes régulés (baisse de la pression de perfusion de l’artériole afférente du glomérule, hypovolémie, activation sympathique, COX 2, etc.). Le rein synthétise dix fois plus de prorénine que de rénine active. Une synthèse locale de prorénine est observée dans la surrénale, les yeux, les organes reproductifs (ovaires et testicules) alors que le rein est le seul organe de production et de libération de la forme active de la rénine. Activation La prorénine est activée en rénine soit de façon protéolytique, ce qui survient au niveau des cellules de l’appareil juxta-glomérulaire et probablement au niveau cardiaque et des cellules vasculaires, mais aussi de façon non protéolytique, en fonction des conditions de pH et de température. Au cours de cette activation non protéolytique, le prosegment se déplie et libère l’accès du site actif de la rénine pour l’angiotensinogène. La forme circulante de prorénine peut être prise en charge dans les tissus où elle pourrait contribuer, après activation locale, à la génération d’angiotensine. Concentration Il existe habituellement une relation linéaire entre les concentrations de rénine et de prorénine, sauf dans certains cas particuliers. Ainsi, au cours de la grossesse, les concentrations de prorénine sont très élevées alors que celles de rénine sont basses, de même qu’en présence de certaines tumeurs ovariennes sécrétant de la prorénine. Une pathologie plus fréquente est caractérisée par des concentrations élevées de prorénine et des concentrations faibles de rénine active, il s’agit du diabète. Depuis plus de 20 ans, il a été montré que les concentrations de prorénine avaient une valeur pronostique chez les patients ayant un diabète de type 1 ou de type 2. Ainsi, les concentrations élevées de prorénine plasmatiques sont associées aux complications microvasculaires du diabète (rétino- et néphropathie). Il a été même observé que l’augmentation de prorénine dans le plasma précède le début de l’apparition de la microalbuminurie chez les patients ayant un diabète de type 1. Enfin, les concentrations de prorénine sont extrêmement élevées dans le corps vitré en présence d’une rétinopathie diabétique. L’élévation des concentrations plasmatiques prorénine associée aux complications microvasculaires du diabète a un mécanisme mal connu : il peut s’agir d’une production extrarénale, d’une augmentation de la synthèse rénale ou d’une diminution de la clairance de la prorénine. La question qui se posait jusqu’à présent était de savoir s’il s’agissait uniquement d’un marqueur de sévérité de la maladie ou si la prorénine avait un effet toxique direct. Un effet toxique direct de la prorénine a été suggéré chez des souris transgéniques surexprimant le gène de la prorénine. Ces souris transgéniques ont des lésions de glomérulosclérose, d’hypertrophies cardiaque et vasculaire sévères par rapport aux souris sauvages.   Le récepteur prorénine/rénine   Une large expression La découverte du récepteur prorénine/rénine apporte une nouvelle dimension à l’interprétation des effets de la prorénine. Il s’agit d’un récepteur à 350 acides aminés sans homologie connue. Il présente un large domaine extra-membranaire, un domaine membranaire intermédiaire et une courte portion intracytoplasmique. Il est exprimé dans de nombreux tissus humains (cœur, cerveau, placenta, poumons, foie, muscle squelettique, reins, pancréas). Il est aussi exprimé dans les tissus embryonnaires. Au niveau rénal, le récepteur est présent au niveau glomérulaire du tubule distal, du collecteur cortical, des podocytes et du mésangium. L’activation Ce récepteur lie aussi bien la rénine sous sa forme active que la prorénine avec une affinité de l’ordre de la nanomol. La liaison au récepteur augmente par un facteur 4 l’activité catalytique de la rénine active, et confère une activité catalytique à la prorénine, par un phénomène d’activation non protéolytique par liaison au récepteur de la prorénine. En effet, l’interaction de la prorénine avec son récepteur entraîne un déploiement du prosegment de 43 acides aminés, permettant à l’angiotensinogène de se lier au site actif de cette « prorénine » dans sa configuration ouverte et donc d’être clivé. L’activation catalytique de la rénine et de la prorénine permet de générer localement de l’angiotensine II en forte quantité. La stimulation du récepteur permet aussi d’activer des cascades métaboliques indépendamment de l’angiotensine II. Ainsi, la stimulation du récepteur à la prorénine/renine active la phosphorylation des ERK1 et 2 (extracellular regulated kinase), la production du TGF‚, du PAI1 et de la fibronectine et la prolifération des cellules mésangiales. Ces effets ne sont pas bloqués par un ARA II, un IEC ou un inhibiteur de la rénine, confirmant que le fait qu’ils sont indépendants des concentrations d’angiotensine II. L’activation de ce récepteur par la prorénine pourrait expliquer les effets délétères de concentrations élevées de prorénine observés au cours du diabète. Les rats transgéniques, surexprimant le récepteur dans les cellules musculaires lisses, développent progressivement une hypertension artérielle accompagnée d’un ralentissement de la fréquence cardiaque et d’une augmentation de sécrétion de l’aldostérone. Les animaux transgéniques surexprimant de façon ubiquitaire le récepteur de la prorénine ont une activation de la COX 2 et une glomérulosclérose ainsi qu’une protéinurie en l’absence de diabète, suggérant une toxicité directe de la stimulation de ce récepteur. L’aliskiren Comme on l’a vu précédemment, les bloqueurs du système rénine-angiotensine n’interfèrent pas avec la liaison de la rénine ou de la prorénine avec ce récepteur. Ceci est particulièrement vrai pour l’inhibiteur de la rénine aliskiren, qui n’a pas d’action sur cette liaison. En revanche, l’aliskiren inhibe l’activité catalytique de la rénine et de la prorénine dans sa forme ouverte liée à ce récepteur. Chez des rats diabétiques transgéniques à la rénine, il est observé une augmentation de l’expression de ce récepteur au niveau glomérulaire et tubulaire ; cet effet est réduit par un inhibiteur de la rénine. Enfin, un groupe japonais a mis au point un peptide qui bloque le récepteur à la prorénine en empêchant l’interaction entre la prorénine et le récepteur. Ce peptide (HRP) inhibe la production d’angiotensine II et l’activation de la cascade de phosphorylation ERK1 et 2. Ainsi, ce nouveau concept apporte de nouvelles connaissances sur la physiologie du SRA. De nouveaux médicaments pourraient émerger de l’interaction du blocage de ce récepteur. D’après la communication de Geneviève Nguyen, Paris, Collège de France