Quel traitement antihypertenseur dans la néphropathie diabétique ?

La nécessité d’un double objectif thérapeutique La néphropathie diabétique, qui se manifeste schématiquement par une hypertension artérielle et une albuminurie, aggrave fortement le risque cardiovasculaire des patients diabétiques et constitue un tournant évolutif de la maladie. En l’absence de traitement, l’altération progressive de la fonction rénale est inéluctable et aboutit à l’hémodialyse, à moins qu’un événement cardiovasculaire létal ne survienne avant le stade d’insuffisance rénale terminale.   Pourquoi un ARA II et lequel ARA II ? L’angiotensine II exerce, par le biais des récepteurs de type 1, de nombreux effets délétères sur le système vasculaire. Au niveau rénal, très schématiquement, les modifications de l'hémodynamique glomérulaire responsables de l'altération de la fonction rénale chez le diabétique sont en grande partie médiées par l'angiotensine II. Le blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (par un IEC ou un ARA II) a une double incidence sur les vaisseaux : • il entraîne à la fois une diminution de la pression artérielle (avec des effets favorables sur les organes cibles) ; • et combat l’impact métabolique néfaste de l’angiotensine II. Mais, au-delà de ces effets de classe qui portent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, les IEC et les ARA II, peuvent avoir également, en fonction de leurs spécificités chimiques, une influence sur d’autres systèmes intervenant dans l’économie cardiovasculaire. À cet égard, le telmisartan semble être un ARA II original. C’est le seul ARA II non tétrazolé, ce qui lui conférerait des atouts pharmacologiques spécifiques : • un volume de distribution très élevé, • une longue demi-vie permettant une couverture thérapeutique sur 24 heures en monoprise, • et, dans le domaine de troubles métaboliques, un effet agoniste partiel des PPAR-γ (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-gamma) à dose thérapeutique(3). Les récepteurs intracellulaires PPAR-γ, surtout présents dans les adipocytes, agissent sur la transcription de gènes cibles impliqués dans les métabolismes glucidique et lipidique et dans le processus inflammatoire, et représentent ainsi une cible potentielle d’action antiathérosclérose pour le telmisartan.       Confirmation clinique de l’intérêt du telmisartan dans la néphropathie diabétique Ces considérations pharmacologiques théoriques méritaient bien sûr d’être vérifiées en clinique. C’est chose faite avec deux types d’études randomisées qui ont porté, d’une part, sur la progression de la néphropathie diabétique sous telmisartan, et d’autre part, sur l’impact métabolique de ce médicament chez des sujets diabétiques ou atteints d’un syndrome métabolique.  Dans une étude prospective multicentrique menée en double aveugle et réalisée en Europe du Nord (DETAIL), 250 patients âgés de 35 à 80 ans, présentant un diabète de type 2 avec néphropathie débutante, ont été randomisés en deux groupes ; après poursuite du traitement antihypertenseur en cours (comprenant obligatoirement un IEC) pendant un mois, celui-ci était arrêté et les participants recevaient en une seule prise quotidienne 40, puis 80 mg de l'ARA II telmisartan ou 10, puis 20 mg de l'IEC énalapril(2). Le suivi de la variation du débit de filtration glomérulaire mesurée à 5 ans a mis en évidence une protection rénale à long terme comparable entre les deux molécules, puisque la diminution du débit atteignait 17,9 ml/min/1,73 mmHg avec le telmisartan et 14,9 ml/min/1,73 mmHg avec l'énalapril, soit une différence indiquant une non-infériorité du telmisartan. Sans que les résultats de l’étude DETAIL puissent être extrapolés aux cas de néphropathie avancée, ils sont néanmoins en faveur d'une efficacité clinique similaire des deux médicaments chez ces sujets à risque cardiovasculaire élevé. Trois études conduites en Italie ont montré par ailleurs que l’administration du telmisartan chez des hypertendus présentant un syndrome métabolique(6) ou souffrant d’une HTA associée à un diabète de type 2(4, 5) entraîne une baisse significative de la glycémie, de l’insulinorésistance et de l’hémoglobine glyquée ainsi qu’une diminution du LDL cholestérol et des triglycérides comparativement à des patients sous d’autres antihypertenseurs (autres ARA II ou antagonistes calciques). Pour évaluer l'impact de cet ARA II, agoniste partiel des PPAR-γ en termes de morbi-mortalité cardiovasculaire et de protection des organes cibles, de plus larges études sont nécessaires. Deux programmes internationaux de longue durée sont en cours depuis 2001: ONTARGET compare le telmisartan, un IEC de référence, le  ramipril, et l'association des deux molécules chez des patients à haut risque, en particulier des diabétiques avec atteinte d'un organe-cible ; PROTECTION compare l'effet protecteur du telmisartan et de plusieurs autres antihypertenseurs, avec en particulier deux études chez des patients diabétiques présentant une néphropathie. Plus de 50 000 patients hypertendus sont inclus dans ces deux programmes, dont les premiers résultats sont attendus prochainement.   Liste des acronymes des études citées DETAIL : Diabetics Exposed to Telmisartan and enalapril ONTARGET : ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial PROTECTION : Program of Research to shOw Telmisartan Endorgan proteCTIOn poteNtial