HTA : qu'y a-t-il de plus important ? Baisse tensionnelle ou molécule adaptée ?

F. Turnbull (Australie), épidémiologiste de renom qui travaille aux côtés de S. Mac Mahon, collecte depuis 1995 toutes les données des grands essais cliniques en matière d’hypertension artérielle regroupés sous le sigle BPLTTC (Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration).   Analyse des essais antérieurs Dans un premier temps, F. Turnbull a repris les essais antérieurs réalisés essentiellement avec les diurétiques, les inhibiteurs calciques et les bêtabloquants, et regroupant plus d’un million de patients suivis pendant 12 ans.   Le risque augmente avec les chiffres tensionnels Les constatations ont été les suivantes : plus la pression artérielle (PA) s’élève, plus le risque d’événement cardio-vasculaire croît. En contrepartie, plus les chiffres tensionnels baissent et plus le risque décroît. Ainsi, les épidémiologistes avaient prévu qu’une baisse drastique des chiffres tensionnels permettrait de diminuer les accidents cardio-vasculaires. Les grands essais versus placebo ont confirmé ces prévisions en démontrant que l’abaissement tensionnel permet de réduire les AVC mais également les accidents coronaires, quels que soient l’âge du patient et la nature de l’HTA (systolique ou systolo-diastolique ; modérée ou sévère).   L’essentiel est l’abaissement tensionnel La question la plus importante était de déterminer la signification clinique d’une différence modeste de baisse de pression entre deux groupes traités. Ainsi, une baisse de la pression artérielle diastolique (PAD) de 100 à 95 mmHg permet de diminuer de 33 % le risque d’AVC. Lorsque l’on reprend les études avec les diurétiques et les bêtabloquants, (SHEP, HDPF, MRC, STOP et douze autres), on observe une baisse du risque d’AVC de 38 % lorsque la pression artérielle systolique (PAS) baisse de 10 à 12 mmHg et la PAD de 5 à 6 mmHg.   Analyse des essais récents Dans un deuxième temps, F. Turnbull a repris les résultats, le plus souvent comparatifs, de la BPLTTC. Depuis 1998, la mise en place de protocoles comparables à toutes les grandes études dans l’hypertension a permis de réaliser des métaanalyses sérieuses regroupant 29 essais majeurs avec 162 341 patients inclus et plus 17 000 événements majeurs répertoriés. Tous les traitements ont été testés versus placebo ou comparés les uns aux autres. Parmi ces essais comparant des stratégies thérapeutiques différentes, plusieurs ont abouti à des différences de contrôle tensionnel non voulues par les investigateurs, mais cependant présentes, comme cela a été le cas dans les études VALUE, SCOPE, ALLHAT ou CAPPP. On observe alors qu’une différence même minime, de 3 ou 4 mmHg pour la PAS se traduit systématiquement par une différence en termes de fréquence d’accidents vasculaires cérébraux essentiellement, mais aussi d’accidents coronaires (ASCOT), en faveur de la thérapeutique ayant le plus baissé les chiffres. On remarque ainsi qu’il y a une relation linéaire entre la baisse du risque d’accident vasculaire cérébral et la baisse tensionnelle (figure 1). Figure 1. Relation linéaire entre baisse tensionnelle et baisse du risque d’AVC. Pour F. Turnbull, l’important est donc réellement le niveau de baisse tensionnelle plutôt que la molécule utilisée. En effet, lorsque la comparaison entre traitements actifs de classes différentes est réalisée à grande échelle, en regroupant tous les essais thérapeutiques, par classes, on obtient aucune significativité sur la survenue d’accidents coronaires ou d’évènements cardio-vasculaires majeurs (figures 2 et 3). Figure 2. Comparaison des divers traitements dans les événements cardio- vasculaires majeurs. Figure 3. Comparaison des différents traitements dans les accidents coronaires. Il est donc légitime de penser que les traitements les plus efficaces sur les chiffres tensionnels sont aussi ceux qui provoquent la plus importante réduction des événements cardio-vasculaires et que chaque millimètre de mercure compte. Certes, il existe des différences pour certains événements : ainsi, les diurétiques, les bêtabloquants et les IEC apparaissent plus efficaces sur la survenue d’insuffisance cardiaque que les inhibiteurs calciques. De même, les inhibiteurs calciques apparaissent plus efficaces que les IEC sur la survenue d’AVC. Pour F. Turnbull, plus on a de données intégrables dans un même schéma d’analyse statistique et plus les erreurs de randomisation sont faibles, avec une précision de plus en plus grande de l’efficacité de telle ou telle classe et les différences qui peuvent exister entre chacune d’entre elles. Cela étant, elle admet que, dans la majorité des cas dans les essais récents, il nous faut donner plusieurs molécules en association pour obtenir la cible désirée en termes de baisse tensionnelle.   À baisse tensionnelle égale, quel médicament choisir ? B. Dalhöf (Suède) investigateur principal de l’étude LIFE n’approuve pas cette vision peut-être trop réductrice des informations que peuvent nous apporter les essais. En effet, il démontre que pour une différence de pression artérielle mineure ou nulle, on observe, dans l’essai LIFE, une supériorité d’une stratégie basée sur un antagoniste de l’angiotensine II (ARA II) par rapport à une stratégie basée sur un bêtabloquant. La différence se voit essentiellement sur la survenue des accidents vasculaires cérébraux. Pour l’orateur, il est en effet important de juger les médicaments sur le long terme. Ainsi, dans LIFE, on voit que plusieurs groupes de patients bénéficient plus des ARA II que des bêtabloquants comme les diabétiques, les patients en FA, les patients obèses, ayant une microalbuminurie ou présentant une HVG. En ce qui concerne les patients diabétiques et surtout l’apparition de cas de nouveaux diabètes, il est vrai que les ARA II présentent des avantages certains par rapport aux anciennes molécules.   Les ARA II diminuent le risque de diabète On évoque, à juste titre, les effets néphroprotecteurs et métaboliques de cette classe thérapeutique, mais certains esprits caustiques évoquent plutôt les effets délétères métaboliques des bêtabloquants, par exemple, qu’un effet bénéfique des ARA II (figure 4). Figure 4. Comparaison de différents sartans (mesure MAPA semaine 8). Cette dernière hypothèse est infirmée en partie par l’étude VALUE qui compare un inhibiteur calcique et un ARA II et où il existe une différence significative en faveur de l’ARAII, alors même que l’inhibiteur calcique (ici l’amlodipine) a un effet neutre sur le diabète. Il existe donc bien des différences de protection au niveau des organes cibles qui peuvent avoir une incidence sur le long terme, au-delà de la baisse de la pression artérielle.   Au sein d’une même classe, que choisir ? Le problème des caractéristiques chimiques des molécules est aussi un facteur très important du choix de la molécule. En effet, les critères pharmacocinétiques tels que des durées de vie longues peuvent intervenir dans le choix à l’intérieur d’une même classe thérapeutique aux posologies recommandées. Si l’on compare ainsi différents sartans par MAPA, on remarque que ceux ayant une demie vie plus longue obtiennent un bénéfice supplémentaire en termes de maintien de baisse tensionnelle comme l’a démontré S. Oparil qui compare le losartan, l’irbesartan, le valsartan et l’olmésartan chez des hypertendus traités ( J Clin Hypertens 2001 ; 3 : 283-291).   L’olmesartan réduit plus les chiffres tensionnels Dans cette étude, l’olmésartan à la dose 20 mg a été comparé aux doses initiales recommandées aux autres ARA II (respectivement 50, 150 et 80 mg/j) chez 558 patients ayant une PAD comprise entre 100 et 115 mmHg au brassard et une PAD moyenne à la MAPA comprise entre 90 et 120/min. Les valeurs initiales moyennes de PAS/PAD dans les quatre groupes était de 157/104 mmHg. La baisse de la PAD moyenne des 24 heures a été significativement plus importante dans le groupe olmésartan (8,5 mmHg) que sous losartan et valsartan (respectivement 6,2 et 5,6 mmHg). La différence s’approchait de la significativité avec l’irbesartan (7,4 mmHg ; p = 0,087). La baisse de la PAS moyenne sur les 24 heures a été significativement plus importante sous olmésartan (12,5 mmHg) que sous losartan et valsartan (respectivement 9,0 et 8,1 mmHg et équivalente à celle retrouvée sous irbésartan (11,3 mmHg). De même, pour B. Dahlöf, les effets secondaires prévisibles doivent continuer à entrer en ligne de compte dans notre choix, surtout dans la période où l’hypertension artérielle est totalement asymptomatique, où le patient est donc moins compliant et où le risque d’arrêt de la thérapeutique est loin d’être négligeable. À ce titre, les dernières classes thérapeutiques, et plus particulièrement les sartans sont plus propices à une bonne prise en charge.   Le débat reste ouvert L’intégration des nouvelles données maintenant irréfutables sur la nécessité de baisser réellement les chiffres tensionnels est nécessaire dans notre choix thérapeutique, ce qui n’exclut nullement la prise en compte des autres critères de choix que sont essentiellement notre connaissance des essais thérapeutiques et les caractéristiques des produits que nous utilisons, même au sein d’une même classe. Une notion apparaît consensuelle aux deux débateurs (comme cela a été soulignée par F. Turnbull dans son article du Lancet (2003 ; l 362 : 1527-35) : si la baisse de la PA doit être la plus importante possible, où chaque millimètre de mercure compte, il est nécessaire de recourir aux produits ayant montré leur plus grande efficacité sur la protection des organes cible, en sachant en outre que l’association de plusieurs molécules antihypertensives devient de plus en plus la règle pour obtenir la cible tensionnelle désirée. D’après un symposium sponsorisé par les laboratoires Menarini (CVCT mars 2005).