Double antiagrégation plaquettaire : un traitement sur mesure

Des essais cliniques aux registres Thomas Wenberg (Suède) a analysé les données du registre national Swedeheart qui collige plus de 90 % des patients suédois ayant eu un infarctus (IdM) avec environ 500 variables explorés par les investigateurs. Les études TRITON et PLATO ont montré que le ticagrelor, comparé au prasugrel et au clopidogrel, permet une diminution de risque relatif de 2 % d’un critère composite (décès cardiovasculaire, AVC, récidive syndrome coronarien aigu [SCA]), au prix d’un risque accru de saignements de 1,8 % des saignements majeurs mais non fatals. Si les essais cliniques sont le gold standard pour la démonstration de l’efficacité d’une molécule, ils comportent un certain nombre de limites, en particulier d’inclure des patients sélectionnés ne correspondant pas à ceux vus en pratique clinique. C’est pourquoi les registres prennent aujourd’hui de plus en plus d’importance. Une étude observationnelle comparant clopidogrel (n = 11 934) et ticagrelor (n = 33 119) a été conduite de 2010 à 2013 sur l’ensemble des SCA inclus dans ce registre. Le critère primaire de jugement était le même critère composite et le critère secondaire comportait les saignements majeurs(1). Les résultats ont été ajustés pour plus 26 variables différentes. Le ticagrelor étant recommandé en Suède ce sont aujourd’hui 90% des patients en post IdM qui en reçoivent, le plus souvent pour 12 mois. Parmi ceux traités par prasugrel, 22,3% ont eu un événement du critère composite après 2 ans de suivi, comparé à 11,7% de ceux sous ticagrelor (HR : 0,85 ; IC95% : 0,78-0,93). Après ajustement pour les diverses variables confondantes, les résultats étaient comparables à ceux obtenus dans l’étude PLATO tant pour le critère primaire que le risque de saignement. L’étude française AreMis (Grimaldi-Bensouda L, EUR Heart J ; 38[suppl1]) a comparé des patients avec récidive IdM (n=1 047) à des contrôles sans récidive (n = 2 234) a partir des données du registre PGRx-ACS. Comparé au ticagrelor, plus de patients traités par clopidogrel ont fait un nouvel infarctus (OR : 0,74 ; IC95% : 0,55-1,00). Pour le ticagrelor les données en vie réelle sont donc concordantes avec les essais cliniques et confirment la réduction du risque de décès en post-infarctus. Pourquoi prolonger la bithérapie ? Investigateur principal de l’étude PEGASUS TIMI54, Marc Bonaca (États-Unis) a rappelé que les patients inclus dans les études TRITON et PLATO étaient à très haut risque CV. Dans ces études, autant que dans les registres, il apparaît que le risque d’événement CV n’est pas nul après 12 mois. Dans l’étude SURE(2), le traitement par clopidogrel diminue le risque d’événements thromboemboliques, une bénéfice qui émerge dès la 24e heure et persiste à 1 an, temps fixé de l’étude. Ces essais sont à l’origine des recommandations avec les inhibiteurs du récepteur de P2Y12 en post-SCA, bien que les investigateurs fussent eux-mêmes persuadés que le risque persistait au-delà de 1 an. Ces résultats ainsi que ceux d’autres travaux ont incité à évaluer la prolongation au-delà de 1 an du traitement antiagrégant par inhibiteurs du récepteur de P2Y12 et ont conduit à l’étude PEGASUS-TIMI 54(3). Des patients (n = 21 162) avec antécédents d’IdM depuis plus d’un an et au moins un facteur de risque de risque associés, ont été randomisés pour recevoir, en plus de l’aspirine, du ticagrelor à la dose de 60 mg x 2/j ou 90 mg x 2/j. Au terme du suivi de 33 mois, il apparaît que les patients sous aspirine seule conserve un risque d’événement CV linéaire, comparable à la première ou deuxième année post-IdM. Avec le ticagrelor, le risque de survenue d’un événement est diminué dès le 3e mois par rapport au placebo et le bénéfice persiste à 3 ans (pour la dose 60 mg x 2/j vs placebo, HR : 0,75 ; IC95% : 0,84 ; IC95% : 0,74-0,84 ; p = 0,004). La diminution du risque ne concernait pas seulement les patients avec thrombose de stent, événement somme toute rare, mais tous les patients, y compris ceux n’ayant pas eu de pose de stent. Comparé au placebo, le risque de saignement (le plus souvent d’origine digestive) a été augmenté pour les deux doses de ticagrelor, mais le risque d’hémorragie fatale était comparable et le rapport bénéfice/risque était en faveur du ticagrelor. De plus, sur un suivi jusqu’à 5 ans avec 60 mg x 2/j, le risque de saignement diminue au fur et à mesure des années(4) alors que le bénéfice se maintient. Dans cette étude, il a été également été montré que la prolongation de la double antiagrégation plaquettaire diminue le taux de thrombose veineuse. Les patients à haut qui peuvent bénéficier le plus d’une telle stratégie thérapeutique sont : les insuffisants rénaux, les diabétiques, ceux ayant présenté des événements multiples, les coronaropathies multitronculaires, les fumeurs et les patients polyvasculaires. François Schiele (Besançon) a remarqué que le débat sur la durée de la bithérapie antiplaquettaire était posé depuis plusieurs années. Ainsi, dans le registre FAST-MI en 2005, 29 % des patients étant traités par bithérapie à 4 ans du SCA(5). Dans cette étude les critères qui orientaient une prolongation étaient : sexe masculin, âge < 75 ans, diabète, antécédent d’IdM. Quatre acteurs sont impliqués dans la décision la fixation de la durée du traitement : le patient, le médecin généraliste, le cardiologue et le cardiologue interventionnel. L’arrêt du traitement par le patient sans avis médical, qu’il soit justifié par des ecchymoses ou influencé par les médias, lui est rarement profitable. L’analyse d’un arrêt sur avis médical montre que les disruptions, autrement dit les arrêts non justifiés scientifiquement, sont plus fréquentes chez les hommes que chez les femmes. Dans tous les cas, une bonne communication entre les intervenants est nécessaire. Si le médecin généraliste se réfère aux recommandations de l’HAS, le cardiologue prend en compte celles de l’ESC. Les dernières publiées en 2017 ont dépassé le dogme d’une durée de 1 an, elles recommandent une personnalisation des prescriptions. Lorsqu’elle est indiquée, une prolongation jusqu’à au moins 3 ans semble justifiée. Utilité des scores Gilles Lemesle (Lille) a souligné que dès la sortie de l’hôpital le médecin doit s’engager sur la durée du traitement antiplaquettaire. En post-SCA la courbe de risque CV est exponentielle jusqu’à 6 mois, puis la pente diminue mais le risque demeure linéaire au cours du suivi. Dans le registre CORNOR, qui a inclus plus de 4 000 patients coronariens stables à distance en moyenne de 4 ans du dernier événement coronaire, leur risque résiduel d’IdM était 0,8 % par an(6). Dans cette population 1 récidive de SCA sur 5 était liée à une thrombose de stent, alors que 4 sur 5 étaient en rapport avec une lésion d’une autre artère. Toutefois la mortalité des resténoses était 4 fois supérieure à celle des IdM survenant sur le reste du réseau secondaire. Outre les variables habituelles, telles que le mauvais contrôle des facteurs de risque traditionnels ou les atteintes vasculaires périphériques, l’anatomie coronaire imposant une procédure angioplastique complexe, est un facteur important à prendre en compte et un motif de prolongation de la bithérapie antiplaquettaire(7). Le score DAPT prend en compte ces événements et il peut aider à évaluer la durée du traitement. Mais, du fait de la méthodologie de l’étude dont il est issu, il ne peut être utilisé à la phase hospitalière et jusqu’à un an après l’événement. Le risque hémorragique doit également être évalué, il a été inclus dans le score PRECISE-DAPT sur des critères simples. Surtout, le risque du patient doit être réévalué à chaque visite, la décision de prolongation étant prise à 6 ou 12 mois. D’après un symposium des laboratoires AstraZeneca