Effets des oestrogènes endogènes et exogènes sur les vaisseaux et les facteurs de risque cardiovasculaire

L'amélioration des facteurs classiques de risque cardiovasculaire par les estrogènes endogènes et le THM a été initialement retenue pour expliquer l’effet vasculoprotecteur suggéré par les études épidémiologiques et d’observation. Un tiers environ de la moindre incidence des pathologies cardiovasculaires avant la ménopause pourrait être expliqué par l’effet bénéfique des estrogènes endogènes sur le profil lipidique. Plus récemment, le sur-risque vasculaire lié à l’utilisation du THM, rapporté dans les études d’intervention HERS et WHI, a également été analysé à la lumière de ces facteurs de risque. L’augmentation du nombre d’accidents cardiovasculaires s’est produite alors que le profil lipidique des participantes était globalement amélioré par le THM, mais contre-balancé par la modulation péjorative de plusieurs facteurs de la coagulation (majorant a priori le risque thromboembolique) et l’augmentation des taux de CRP. Cependant, les modifications de ces marqueurs sériques ne permettent pas d’expliquer l’effet cardiovasculaire délétère du THM retrouvé dans ces études d’intervention. Ces observations suggèrent fortement que la protection, aussi bien que les complications, que peuvent conférer les estrogènes (exogènes ou endogènes) puissent obéir à des mécanismes physiopathologiques en grande partie indépendants de leur effet sur les facteurs de risque actuellement reconnus. Dans la situation d’incertitude actuelle, seule une meilleure compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires responsables des effets vasculaires des estrogènes permettra de progresser et de proposer de nouveaux paramètres/critères intermédiaires à étudier. Ainsi, deux des priorités récemment définies par l’American Heart Association sont : - de déterminer les causes de l’augmentation d’incidence des accidents vasculaires lors des premiers mois de THS estro-progestatif, - de comprendre les mécanismes des effets bénéfiques des estrogènes endogènes. Nous résumons ci-dessous l’état actuel des connaissances concernant l’influence des estrogènes et du THM sur les principaux facteurs de risque cardiovasculaire modifiables. Dans un second temps, nous aborderons les effets des estrogènes sur les différents constituants cellulaires de la paroi vasculaire en intégrant les multiples données expérimentales disponibles à ce jour.   Effet des stéroïdes sexuels sur les principaux facteurs de risque cardiovasculaire   Métabolisme lipidique  À la ménaupose. Durant la période d’activité génitale, les femmes présentent un profil lipidique moins athérogène que celui des hommes avec des taux inférieurs de cholestérol-LDL, mais des taux généralement supérieurs de cholestérol-HDL. La ménopause se traduit par une ascension des taux de LDL et de triglycérides et une baisse du cholestérol-HDL, contribuant à l’augmentation rapidement progressive du risque cardiovasculaire des femmes après 50 ans. Il est désormais parfaitement démontré que les stéroïdes sexuels, et en particulier les estrogènes, régulent le métabolisme des lipoprotéines, principalement du fait de leurs effets hépatiques. Chez la femme ménopausée, l’administration d’estrogènes, associés ou non à un progestatif, influe sur la synthèse hépatique des lipoprotéines, mais également la clairance de certaines lipoparticules, avec une intensité variable en fonction du type et de la dose des estrogènes utilisés et de leur voie d’administration. L’administration d’estrogènes par voie orale se traduit par une réduction significative des taux de cholestérol-LDL, mais également de Lp(a), et une augmenttation significative des taux de HDL et d’apolipoprotéine A1, mais également de triglycérides. La principale explication de cette élévation du taux de triglycérides sous estrogénothérapie orale repose sur l’augmentation de la production de particules VLDL de grande taille dont l’effet délétère semble limité en raison d’une épuration hépatique massive limitant leur conversion en lipoparticules athérogènes (VLDL de petites taille, LDL). Ces effets favorables des estrogènes sur le métabolisme lipidique sont souvent moins marqués lors de l’administration par voie transdermique, en raison de l’absence de premier passage hépatique. Enfin, si les différents progestatifs ne modifient pas l’effet des estrogènes sur le cholestérol LDL, l’acétate de médroxyprogestérone atténue leur effet bénéfique sur le cholestérol-HDL, ce qui ne semble pas être le cas de la progestérone micronisée. Au total, les estrogènes endogènes, ainsi que l’administration d’un traitement estro-progestatif chez la femme ménopausée, orientent le métabolisme lipidique vers un profil moins athérogène. Deux commentaires s’imposent : – cet effet métabolique bénéfique n’explique que très partiellement l’effet vasculoprotecteur des ces hormones, suggéré par les études épidémiologique, et parfaitement démontré dans tous les modèles animaux d’athérosclérose, – l’évolution favorable du profil lipidique a été parfaitement confirmée par les études HERS et WHI, alors qu’aucun bénéfice vasculaire n’a été retrouvé. Hypertension artérielle  Chez les femmes en période d’activité génitale, les chiffres de la pression artérielle et l’incidence de l’HTA sont moindres que chez les hommes d’âge identique, mais l’incidence de l’HTA croît rapidement après la ménopause. De façon intéressante, il a été montré que les chiffres de pression artérielle pouvaient être influencés par la fluctuation des taux circulants d’estrogènes durant le cycle menstruel, avec des chiffres plus bas lors de la phase lutéale. Plusieurs mécanismes ont été proposés pour expliquer l’existence d’un effet direct des estrogènes sur la pression artérielle, en particulier leur impact fonctionnel sur l’endothélium et les cellules musculaires lisses vasculaires que nous aborderons ci-après. Après la ménopause, le vieillissement et la recrudescence des facteurs de risque vasculaire liés à la carence estrogénique favorisent les modifications physiques de la paroi artérielle contribuant de façon indirecte à la majoration des chiffres tensionnels. Chez la femme ménopausée normo- ou hypertendue, la plupart des travaux ont retrouvé une réduction modeste ou l’absence de modification significative des chiffres tensionnels en réponse à l’administration chronique d’estrogènes par voie orale ou transdermique, le plus souvent associée à un progestatif. Dans l’étude WHI, les chiffres tensionnels n’ont pas été modifiés par la prise du traitement estroprogestatif. Insulino-résistance et diabète  Un faisceau d’arguments épidémiologiques, cliniques et expérimentaux plaide en faveur d’un effet bénéfique des estrogènes vis-à-vis du risque de diabète de type 2 et plus largement du risque d’insulinorésistance. Ainsi, la prévalence du diabète de type 2 et du syndrome métabolique, comme la survenue d’événements cardiovasculaires, sont moindres chez la femme que chez l’homme dans les tranches d’âge moyen (35-64 ans). Dans ce contexte, il a été montré que les femmes en période d’activité génitale présentaient une meilleure sensibilité à l’action de l’insuline que les hommes d’âge comparable. Cependant, après la ménopause, la constitution d’une obésité androïde et l’installation d’une insulinorésistance sont favorisées, et le risque de survenue d’un diabète de type 2 nettement majoré. De façon remarquable, les études américaines HERS et WHI ont rapporté une réduction significative de la résistance à l’action de l’insuline et de l’incidence du diabète de type 2 chez les femmes ménopausées soumises à un traitement substitutif estro-progestatif par comparaison à un placebo. À ce jour, aucune étude d’intervention n’a rapporté l’effet de l’administration d’estrogènes seuls sur le risque de diabète de type 2. Marqueurs sériques d’inflammation et d’hémostase  Le rôle du premier passage hépatique Le type d’estrogènes utilisé dans les principales études d’intervention (estrogènes conjugués équins) et surtout son mode oral d’administration ont été mis en cause par la plupart des experts, principalement en Europe. En effet, il semble que l’effet de premier passage hépatique lié à l’administration orale d’estrogènes soit responsable d’effets systémiques délétères, en particulier pro-inflammatoires et prothrombotiques. Ce mode d’administration s’accompagne en effet d’une majoration des taux circulants de protéines de l’inflammation telles que la CRP, et d’une augmentation franche du risque d’événement thromboembolique. Notons cependant que cet effet sur les protéines de l’inflammation n’a pas été retrouvé lors de l’administration orale de 17b-estradiol (E2) (associé au gestodène) au cours de l’étude PHOREA. Le mode d’administration transdermique permet d’éviter l’effet de premier passage hépatique, et semble limiter ces effets délétères systémiques. En accord avec cette hypothèse, l’étude cas-témoins française ESTHER a comparé 155 femmes ménopausées ayant eu une maladie veineuse thromboembolique à 381 femmes ménopausées sans antécédent thromboembolique. La prise d’estrogènes par voie orale était associée à une augmentation significative du risque thromboembolique (OR : 3,5 [1,8-6,8]), alors que la voie transdermique n’était pas associée à une majoration du risque (OR : 0,9 [0,5-1,6]). Enfin, il est important de souligner qu’à ce jour, peu de travaux ont été rapportés concernant l’influence des stéroïdes sexuels sur les fonctions plaquettaires, et plus globalement sur le risque thromboembolique artériel. Facteurs de risque et polymorphisme génétique du récepteur des estrogènes  L’hétérogénéité de la réponse aux estrogènes pourrait être la conséquence de polymorphismes génétiques d’ores et déjà reconnus. Il existe, en effet, plusieurs polymorphismes du gène du récepteur des estrogènes a (REa). Le polymorphisme IVS1-401 C/C (la présence d’une cytosine en position 401 de l’intron avant l’exon 2, de manière homozygote) est observé chez 19 % de la population féminine. Ce polymorphisme est associé, en réponse au THM, à une augmentation du cholestérol-HDL, dont les taux plasmatiques sont doublés par rapport à la population porteuse des deux autres génotypes (T/T ou T/C). Cependant, ce génotype n’influe pas sur l’élévation de la CRP. Dans ce contexte, on aurait pu logiquement s’attendre à ce que les femmes porteuses du polymorphisme IVS1-401 C/C, « hyperrépondeuses » en termes d’élévation du HDL-cholestérol, soient celles qui bénéficient d’une protection par le THM. À ce jour, cette hypothèse n’a été testée que dans le cadre de l’étude HERS. De façon tout à fait inattendue, il apparaît que le génotype IVS1-401 C/C expose à un risque d’accident cardiovasculaire deux fois plus important après instauration du THM (D. Herrington, commun. pers.). Ces données suggèrent que le polymorphisme IVS1-401 C/C induit la réponse exagérée de gènes associés à un effet délétère sur le risque coronarien, en dépit d’un effet favorable sur le métabolisme lipidique.   Effets des estrogènes sur les principaux acteurs cellulaires impliqués en physiopathologie vasculaire    Effets des estrogènes dans les modèles animaux d’athérosclérose  Dans tous les modèles animaux, en particulier chez la souris déficiente en apolipoprotéine E (apoE-/-) ou en récepteur des LDL (LDLr-/-), les estrogènes endogènes et exogènes exercent un effet protecteur significatif, caractérisé par une réduction de la constitution des lésions athéromateuses. En fonction des sites vasculaires étudiés (aorte ou coronaires) et du type de traitement administré (formulation orale ou parentérale des estrogènes), cet effet protecteur varie de 35 % à 80 %. Deux points sont à souligner : - suivant les études, l’effet préventif des estrogènes est soit non modifié, soit atténué par l’association d’un progestatif ; - chez des animaux présentant des lésions athéromateuses préexistantes, l’effet protecteur du traitement hormonal est soit atténué voire inexistant, suggérant que l’effet protecteur des estrogènes prédomine lors des stades précoces du processus athéromateux. Effets des estrogènes sur l’endothélium  Production de monoxyde d’azote  L’endothélium produit de nombreuses substances, dont le monoxyde d’azote (NO), un messager radicalaire qui joue un rôle vasculoprotecteur important du fait de ses propriétés vasodilatatrices et anti-agrégantes. Il a été rapporté dans plusieurs espèces animales que l’administration d’E2 chez des femelles ovariectomisées majore la production basale et/ou stimulée de NO, avec cependant une certaine variabilité en fonction des territoires vasculaires étudiés. Il a été initialement proposé que l’augmentation de la production basale de NO par l’endothélium exerce un effet protecteur puissant vis-à-vis du processus athéromateux, et par conséquent pouvait contribuer à l’effet protecteur des estrogènes. Cependant, le blocage pharmacologique de la production de NO par le L-NAME n’influe pas sur le développement de la strie lipidique chez la souris apoE-/-, à la différence de ce qui avait été observé chez le lapin, et n’altère en rien l’effet athéroprotecteur de l’E2. De façon similaire, la surface des lésions est réduite de 75 % par l’administration d’E2 chez des souris apoE-/- déficientes en eNOS. Ces données indiquent que l’augmentation de la production de NO par les estrogènes n’est pas impliquée dans la prévention de la strie lipidique. Néanmoins, cet effet peut s’avérer bénéfique à des stades plus avancés de l’athérosclérose, grâce aux effets antispastique et antiagrégant plaquettaire du NO. Processus de réendothélialisation  Dans les modèles expérimentaux d’agression vasculaire chez le rongeur, les estrogènes accélèrent la vitesse de régénération de l’endothélium. Nous avons démontré que les mécanismes de cet effet endothélial bénéfique impliquent ERa et le facteur de croissance FGF-2 (fibroblast growth factor 2). De façon assez inattendue, ce facteur de croissance joue également un rôle clef dans la mobilisation des progéniteurs endothéliaux d’origine médullaire qui contribuent à l’accélération de la vitesse de réendothélialisation. Ces données indiquent que l’E2 est susceptible de favoriser le processus de cicatrisation endothéliale après une agression vasculaire de type angioplastie endoluminale. Régulation de l’expression des molécules d’adhérence leucocytaire Le recrutement des cellules inflammatoires par l’endothélium est une étape clef du processus athéromateux. L’inhibition par les estrogènes de l’expression endothéliale des molécules d’adhérence leucocytaire, qui conditionnent ce recrutement, pourrait expliquer l’effet protecteur de ces hormones sur les stades précoces de l’athérosclérose. Effets anti-apoptotiques des estrogènes  Dans l’état actuel des connaissances, aucun argument ne permet d’établir directement l’implication de phénomènes d’apoptose endothéliale lors des stades évolutifs du processus athéromateux. Effets des estrogènes sur les cellules musculaires lisses vasculaires Les cellules musculaires lisses, qui jouent un rôle déterminant dans la constitution de la chape fibromusculaire et donc dans la stabilité des plaques d’athérosclérose, sont également cibles des estrogènes. En effet, des concentrations physiologiques d’E2 inhibent la prolifération des cellules musculaires lisses humaines in vitro, ainsi que leur migration en présence de PDGF (platelet-derived growth factor) et la production de protéines de la matrice extracellulaire. Des travaux utilisant des cellules musculaires lisses de lapin suggèrent cependant que l’effet de l’E2 sur la prolifération de ce type cellulaire puisse être très variable en fonction du phénotype, contractile ou sécrétant, des cellules. Plusieurs études conduites sur des modèles animaux d’agression vasculaire, essentiellement par dilatation endoluminale au ballon, indiquent que les estrogènes préviennent le développement de l’hyperplasie néo-intimale observée chez des femelles ovariectomisées. Enfin, il est également reconnu que les cellules musculaires lisses participent à la réaction inflammatoire du processus athéromateux en sécrétant des cytokines pro-inflammatoires, principalement de l’IL-6. La production d’IL-6 par des cellules musculaires lisses de rat stimulées par IL-1 n’est cependant pas affectée par l’E2. Effets des estrogènes sur le système immuno-inflammatoire Le rôle crucial des cellules du système immuno-inflammatoire (monocytes-macrophages, lymphocytes, cellules dendritiques…) au cours du processus athéromateux a été parfaitement démontré. En particulier, la balance entre les productions de cytokines pro-inflammatoires et anti-inflammatoires au sein de la paroi artérielle est un élément déterminant à tous les stades de l’athérosclérose, favorisant, d’une part, le développement de la strie lipidique, d’autre part, l’instabilité des plaques évoluées. De façon remarquable, les estrogènes exercent des effets sur les différentes composantes du système immuno-inflammatoire, influant sur les étapes de différenciation et maturation des différents types cellulaires, mais également un grand nombre de réponses inflammatoires et immunes. Notre compréhension actuelle du processus athéromateux suggère que les effets vasculaires des estrogènes puissent être liés à la modulation de la production locale de cytokines par les cellules de la paroi artérielle, principalement les lymphocytes et les macrophages. Bien que de nombreux travaux expérimentaux in vitro aient suggéré un effet anti-inflammatoire des estrogènes, les données récentes concordent pour affirmer que l’administration chronique d’E2 in vivo favorise la production de cytokines pro-inflammatoires.   En conclusion   Les estrogènes et le THM exercent globalement un effet bénéfique sur les facteurs classiques du risque vasculaire, en particulier sur les métabolismes lipidique et glucidique. Des arguments de plus en plus convaincants s’accumulent pour incriminer la voie d’administration orale et l’utilisation de progestatifs de synthèse dans l’élévation des facteurs prothrombotiques et des marqueurs sériques d’inflammation. Cependant, ce constat ne permet en aucun cas d’éclairer notre compréhension de l’influence des hormones stéroïdes sexuelles sur la physiopathologie vasculaire. Compte tenu de la complexité physiopathologique de l’athérosclérose, d’une part, et de la multiplicité des cibles cellulaires des estrogènes, d’autre part, on peut s’attendre à ce que les mécanismes médiant les effets vasculaires des estrogènes soient multiples, variables, voire divergents, en fonction du stade du processus athéromateux, des facteurs génétiques et des facteurs environnementaux. Ces mécanismes sont ainsi probablement la clé de la discordance apparente entre un effet protecteur des estrogènes sur les stades précoces du processus, et au contraire un effet délétère lorsque les lésions d’athérosclérose sont plus avancées. Il est donc probable que les cibles prédominantes de l’E2 soient différentes lors des stades précoces et tardifs du processus athéromateux. Dans l’état actuel de nos connaissances, l’effet protecteur de l’E2 sur les stades précoces du processus athéromateux ne peut s’expliquer que par un effet endothélial prédominant, limitant le recrutement et/ou l’activation des cellules du système immuno-inflammatoire. En revanche, si l’effet pro-inflammatoire des estrogènes se manifeste au sein des plaques d’athérosclérose constituées, il pourrait contribuer au surcroît de risque observé dans les études d’intervention en favorisant les phénomènes de rupture de plaque.