« Sharing and independent clinical trial data » : pour une réanalyse des études de prévention cardiovasculaire par statines

Prévention primaire   En prévention primaire, il faut d’abord favoriser au maximum les règles hygiéno-diététiques avant de prescrire au long cours une thérapeutique pharmacologique potentiellement associée à des effets indésirables qui, on le sait, sera suivie de façon extrêmement variable (problème général de l’observance thérapeutique) et qui, dans tous les cas, nécessite une réévaluation régulière de la balance bénéfice/risque. Les statines sont recommandées par les sociétés savantes en prévention primaire en fonction des échelles de risque cardiovasculaire (SCORE, Framingham). Le premier essai publié de prévention primaire (tableau 1) est l’essai WOSCOPS mené chez des Écossais. L’étude CARDS a testé prospectivement le bénéfice d’un traitement par statine chez les patients avec un diabète de type 2 (LDL < 1,6 g/l et au moins un autre facteur de risque : albuminurie, rétinopathie, hypertension artérielle, tabagisme). La mortalité totale n’a pas été réduite de façon significative. On peut remarquer qu’en fin d’étude, les courbes de survie ont tendance à se rejoindre pour tous les critères de jugement. L’essai ASCOT-LLA a testé prospectivement le bénéfice de l’atorvastatine chez des patients hypertendus avec au moins 3 autres facteurs de risque cardiovasculaire et un cholestérol total inférieur ou égal à 2,5 g/l. La mortalité totale n’a pas été réduite de façon significative. L’essai de prévention primaire JUPITER a randomisé des patients sans antécédents cardiovasculaires (hommes âgés de plus de 50 ans et femmes de plus de 60 ans, âge moyen 66 ans, LDL ≤ 1,30 g/l et CRP ultrasensible ≥ 2 mg/l). L’étude la plus récente en prévention primaire HOPE-3 a randomisé des patients à risque intermédiaire. La probabilité de ne pas faire d’événements est 95,2 % (100 %-4,8 %) sous placebo et de 96,3 % (100 %-3,7 %) sous rosuvastatine après un suivi de plus de 5 ans. Si l’on traduit ces résultats en termes de gain d’espérance de vie (aire comprise entre les 2 courbes de survie) au terme des études on obtient par exemple 9 jours en moyenne pour l’étude WOSCOPS, 18 pour l’étude CARDS, 7 pour l’étude JUPITER et 2 jours pour l’étude ASCOT-LLA(1). À noter que les études CARDS, ASCOT-LLA et JUPITER ont été interrompues prématurément avec moins de 500 événements et par conséquent surestiment le bénéfice du traitement par statine qui apparaît marginal. Le bénéfice des statines (en dehors de la problématique des hypercholestérolémies familiales avec une prise en charge spécialisée : statines, ézétimibe, colestyramine, LDL-aphérèses…) en prévention primaire apparaît modeste individuellement et nécessite le traitement de cohortes importantes pour éviter quelques événements (NNT importants reflétant une approche populationnelle opposée à une approche personnalisée). Un papier passionnant de J.A. Finegold et coll.(2) montre, grâce à des calculs mathématiques, que le gain d’espérance de vie procuré par un traitement par statine n’est pas uniforme dans la population considérée à risque ; plus de 90 % des patients n’auraient aucun bénéfice en termes d’espérance de vie et par conséquent moins de 10 % en bénéficieraient (une centaine de semaines environ pour un traitement administré à vie) (figure 1). Le traitement de populations à plus haut risque ne se traduit pas par une augmentation substantielle du gain moyen d’espérance de vie mais par une augmentation de la proportion de patients qui en bénéficie (variant entre 2,9 et 9,9 %). La Mayo Clinic a conçu un calculateur disponible sur Internet permettant de dialoguer avec le patient en lui permettant de visualiser le bénéfice du traitement (https://statindecisionaid. mayoclinic.org/index.php/ statin/). À l’aube de la médecine personnalisée, des études complémentaires et un accès aux données brutes des essais de l’industrie sont donc nécessaires pour affiner les résultats des essais randomisés (Industry driven data) et identifier les patients qui bénéficient le plus des statines en prévention primaire avec un risque d’effets indésirables acceptable (abordés plus bas). Figure 1. Distribution du gain d'espérance de vie pour des hommes initiant à l'âge de 50 ans une thérapeutique de prévention cardiovasculaire avec une réduction relative du risque de 30 %. Prévention secondaire   En prévention secondaire (tableau 2), le bénéfice des statines est établi dès 1994 avec les résultats disponibles de l’étude 4S chez des patients scandinaves coronariens (LDL moyen de 1,9 g/l) puis en 1998 avec l’étude LIPID. Si l’on traduit ces résultats en termes de gain d’espérance de vie au terme des études (5 à 6 ans de suivi moyen), on obtient 27 jours en moyenne pour l’étude 4S et 22 jours pour l’étude LIPID(1). Les fortes doses d’atorvastatine après un infarctus du myocarde (« lower is better ») sont essentiellement justifiées par les résultats de l’étude PROVE IT TIMI 22 publiée en 2004 avec néanmoins une absence de bénéfice observé dans le sous-groupe des patients dont le LDL est inférieur à 1,25 g/l (p significatif pour l’interaction). L’étude TNT, IDEAL et A-to-Z ont démontré des effets modestes. Il faut souligner que dans l’étude MRC/BHF HPS l’analyse en sous-groupes ne met pas en évidence de différence d’efficacité entre les patients avec une baisse importante du LDL durant la période de run in et ceux avec une baisse modeste ou intermédiaire plaidant pour des effets pléiotropes des statines et non pour le « lower is better ». L’intensification du traitement par statines par l’adjonction d’ézétimibe est justifiée par les résultats statistiquement significatifs de l’étude IMPROVE-IT. Le registre israélien de Leibowitz et coll.(3) n’a pas montré de bénéfice de la réduction du LDL-C ≤ 70 mg/dl (HR = 1,02 ; IC95% : 0,97-1,07), mais un gain entre les cibles (70,1-100 mg/dl) versus (100,1- 130 mg/dl) (HR 0,89 ; IC95% : 0,84-0,94 ; p < 0,001). Le bénéfice de l’atorvastatine dans la prévention des AVC ischémiques a été évalué dans l’étude SPARCL. Après un suivi moyen de près de 5 ans, 265 patients (11,2 %) sous atorvastatine 80 mg/j et 311 patients (13,1 %) sous placebo ont présenté un AVC fatal ou non fatal (réduction absolue de 2,2 % ou relative de 17 % ; p = 0,03 ; NNT 25 sur 10 ans). La métaanalyse Cochrane conclut à un bénéfice marginal du traitement par statine dans la prévention secondaire des accidents ischémiques cérébraux (OR 0,88 ; IC95% : 0,77-1,0) motivant la recherche d’autres thérapeutiques plus efficaces(4). Une métaanalyse d’essais de prévention primaire et secondaire (figure 2) rapporte pour un risque d’événements cardiovasculaires combinant événements coronariens fatals et non fatals, AVC, revascularisation coronaire < 5 % à 5 ans une réduction de 38 % (RR 0,62) et un NNT de 100/(0,56-0,38) = 555/an et pour un risque d’événements > 30 %, une réduction de 21 % (RR 0,79) et un NNT de 100/(9,82-7,64) = 46/an. Le même raisonnement s’applique pour le taux de LDLcholestérol (NNT de 200/an (100/[4,6-4,1]) et réduction du risque de 22 % pour un LDL < 2 mmol/l versus NNT de 111/an (100/[3,9-3]) et réduction du risque de 20 % pour un LDL > 3,5 mmol/l)(5). Figure 2. Métaanalyse d’essais de prévention primaire et secondaire en fonction du risque d’événements cardiovasculaires et du taux de LDL. Cette métaanalyse illustre à nouveau l’intérêt clinique plus pertinent du NNT par rapport à la réduction du risque relatif. Le bénéfice des statines en prévention secondaire n’est pas établi chez les patients hémodialysés chroniques (résultats négatifs de l’étude 4D) ainsi que chez les patients insuffisants cardiaques (résultats négatifs des études CORONA et GISSI HF). Chez les patients alcooliques, il semble préférable de traiter d’abord l’alcoolisme avant de discuter un traitement par statines en raison de l’hépatotoxicité médicamenteuse potentielle. Les personnes âgées (> 75 ans) ont été très peu évaluées et par conséquent les données sont fragiles dans cette tranche de population avec une seule étude spécifique (PROSPER : 5 804 patients âgés entre 70 et 82 ans dont près de la moitié en prévention secondaire randomisés pravastatine 40 mg versus placebo avec un suivi moyen de 3,3 ans : NNT 163 pour la mortalité totale et 18 pour la survenue d’un infarctus du myocarde sur 10 ans). De plus, ces patients se présentent souvent dans la vie réelle avec de multiples comorbidités et une polymédication. D’ailleurs l’ACC/AHA recommande de ne pas utiliser de fortes doses de statines chez les sujets de plus de 75 ans(6). Que ce soit en prévention primaire ou secondaire, l’approche quantité de vie versus qualité de vie doit être prise en compte dans la décision thérapeutique lorsqu’un traitement par statine visant à réduire un risque de quelques % à 5 ans est initié chez les sujets octogénaires ou cancéreux (risque accru d’interactions médicamenteuses). En cas de tabagisme, l’arrêt du tabac permet de réduire le risque de décès de plus de 40 % alors que le bénéfice des statines chez les patients fumeurs actifs n’a pas été évalué de façon prospective. Il est intéressant d’un point de vue médico-économique de souligner l’absence de relation linéaire entre l’augmentation de l’utilisation des statines dans divers pays européens (comprise entre +121 % en Belgique et +1 263 % au Danemark) entre 2000 et 2012 et la réduction de la mortalité coronaire (variant entre -25,9 % en Italie et -57,9 % au Danemark) (figure 3)(7). Figure 3. Évolution de la mortalité coronaire en fonction de l’utilisation des statines.   Effets indésirables   La survenue d’effets indésirables sous statines doit faire diminuer la dose administrée, voire interrompre le traitement et bien sûr intensifier les règles hygiénodiététiques. Des troubles musculaires sous statine (fréquence de 10-20 %, taux probablement sous-estimés dans les essais thérapeutiques) conduisant à un arrêt de l’exercice physique sont délétères sur la qualité de vie et potentiellement sur la quantité de vie. La survenue de myosite nécrosante auto-immune est très rare mais très invalidante. Une augmentation de 9 % de l’incidence de diabète (environ 1 cas pour 100 patients traités durant 5 ans) a pu être documentée surtout avec les fortes doses de statines (http://www.thennt.com/ nnt/statins-for-heart-disease-prevention- without-prior-heartdisease/). La prescription de statines à des patients porteurs d’hépatopathie alcoolique ou non doit être prudente en raison du risque de cytolyse. Le développement de calcifications coronaires semble favorisé par le traitement par statines alors qu’il s’agit d’un puissant prédicteur d’événements cardiovasculaires(8). De même, les données de la cohorte MESA suggèrent que l’usage d’hypolipémiants est associé à la progression des calcifications de l’aorte thoracique tout comme le tabagisme actif ou le diabète(9). D’autres études sont nécessaires pour élucider ces paradoxes(8,9). L’impact pronostique de l’interruption prématurée (à 6 mois) des statines liée à leur médiatisation négative a été évalué au Danemark par Børge Grønne Nordestgaard dans l’European Heart Journal. L’évaluation a utilisé un score de propension intégrant un nombre limité de facteurs comme l’âge, le sexe, le diabète ou les antécédents de maladie cardiovasculaire mais non d’autres facteurs de risque comme le tabagisme ou l’hypertension artérielle(10). À 10 ans, un sur-risque de mortalité cardiovasculaire de 1,1 % (10,6 %- 9,5 % ou +18 % en risque relatif ou NNH 910/an) et d’IDM de 1,9 % (9,9 %-8 % ou +26 % ou NNH 530/an) était retrouvé. En d’autres termes, la probabilité de ne pas faire un IDM est de 90,1 % après arrêt des statines versus 92 % en cas de prescription poursuivie, de ne pas décéder de cause cardiovasculaire de 89,4 % en cas d’arrêt prématuré versus 90,5 %(10). Il est regrettable que l’impact sur la mortalité totale n’ait pas été publié, ni l’analyse du caractère primaire ou secondaire de la prévention. Les statines sont donc indiquées en prévention secondaire en raison d’un effet bénéfique (statistiquement significatif avec une réduction constante du risque relatif dans les diverses métaanalyses quel que soit le taux de cholestérol, et les sous-groupes randomisés) sur la morbi-mortalité cardiovasculaire, dans la mesure où la survenue d’effets secondaires n’altère pas la qualité de vie et sans, bien sûr, oublier les autres éléments de la prise en charge comme l’arrêt du tabac qui joue un rôle majeur sur l’amélioration du pronostic des patients (réduction de près de 50 % des événements cardiovasculaires). Les gains modestes en termes d’espérance de vie nette devraient susciter des études complémentaires afin d’identifier et de traiter les patients qui bénéficient le plus des statines et, à l’inverse, d’identifier les patients qui ne bénéficieraient pas de cette thérapeutique et/ou des fortes doses de statines. En conclusion, idéalement, une activité physique régulière, une nutrition équilibrée (réduction des apports en acides gras saturés, suppression des acides gras trans, augmentation des apports en oméga-3 et en fibres, réduction des apports en sucre et en sel, et consommation modérée d’alcool) et l’absence de tabagisme permettrait d’éviter 83 % des maladies coronaires, 91 % des diabètes de type 2 et 71 % des cancers coliques(11). La prise en charge pharmacologique des facteurs de risque cardiovasculaire, qui coûte des milliards d’euros aux sociétés occidentales, cherche à pallier de façon largement imparfaite des troubles du comportement au prix d’effets indésirables (iatrogénie) eux-mêmes sources de morbi-mortalité. La prescription d’une statine en prévention primaire peut même provoquer l’opposé des effets escomptés avec des patients moins motivés pour suivre des règles hygiénodiététiques devenant obèses et sédentaires(12). Les pouvoirs publics commencent à prendre en compte l’importance des mesures non médicamenteuses ; activité physique et sport peuvent désormais figurer sur l’ordonnance des malades chroniques (diabète, hypertension artérielle, obésité, etc.) grâce à un amendement de la loi Santé avec des modalités à préciser. L’étude FOU RIER (27 564 pa tients randomisés) qui vient d’être publiée(13) dans le New England Journal of Medicine démontre elle aussi avec une nouvelle classe thérapeutique hypocholestérolémiante (anti-PCS K9 : évolocumab) que le « one size fits all » n’est pas l’avenir de la thérapeutique. Alors que le LDL-cholestérol est réduit de 59 % (92 vs 30 mg/dl), le critère de jugement combiné (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, AVC, hospitalisation pour angor instable ou revascularisation coronaire) est réduit en valeur absolue de 1,5 % (1 344 patients [9,8 %] vs 1 563 patients [11,3 % ] ) sans impact sur la mortalité cardiovasculaire ou toute cause confondue. En d’autres termes, on obtient une probabilité d e 87,7 % qu’un événement non fatal ne surviendra pas avec le placebo et 90,2 % qu’il ne se produira pas avec l’évolocumab. Le NNT est de 1 87 patients par an pour éviter un infarctus du myocarde et de 550 par an pour éviter un AVC. En termes financiers, cela correspond à plus de 2 millions de dollars pour éviter un infarctus du myocarde non fatal. Par ailleurs, le suivi extrêmement court de cet essai clinique (interrompu après 2,2 ans de suivi lorsque le sponsor a estimé qu’un nombre suffisant d’événements a été observé) ne permet pas à ce jour d’évaluer la balance bénéfice/risque de cette nouvelle thérapeutique qui serait administrée durant plusieurs décennies à des patients dans les suites d’un infarctus du myocarde.   En pratique   D’un point de vue épidémiologique, un cholestérol trop élevé est délétère et un cholestérol trop bas n’est probablement pas bénéfique, voire délétère. Le dogme du HDL-cholestérol semble s’effondrer et devra probablement conduire à réviser les calculateurs de risque. L’ouverture des bases de données brutes aux chercheurs indépendants (Cochrane) pourrait permettre d’identifier les groupes de patients qui bénéficient le plus des thérapeutiques hypolipémiantes afin d’évoluer d’une médecine « statistique » vers une médecine personnalisée ou dite de précision(14). Ceci permettrait de faire progresser les débats (« Statins : we need an independent review » a titré Fiona Godlee, éditeur en chef du BMJ). Les données appartiennent aussi aux patients qui se sont portés volontaires en encourant des risques pour contribuer à la connaissance et améliorer les traitements des patients de l’avenir, et non pour le bénéfice des actionnaires des compagnies pharmaceutiques.