Lipides - État des lieux… il y a peu encore, c’est-à-dire avant 2015

Les statines et l’hypothèse lipidique L’hypothèse lipidique est déjà vieille de plus d’un siècle, mais son premier grand support n’est venu qu’en novembre 1994 lorsque les résultats de l’étude 4S (figure 1) ont démontré qu’un traitement qui diminue le LDL-cholestérol (LDL-C), en l’occurrence une statine, peut réduire la mortalité totale en réduisant la mortalité cardiovasculaire (CV). Figure 1. Résultat principal de l’étude 4S. Cet essai thérapeutique contrôlé avait cependant une limite rendant ses résultats peut-être non extrapolables à une majorité de patients : il avait été conduit en prévention CV secondaire chez des patients à très haut risque CV et ayant un LDL-C élevé. En effet, dans cette étude dans laquelle les patients enrôlés avaient un âge moyen de 58 ans, un antécédent d’infarctus du myocarde (IDM) et un LDL-C en moyenne à 1,80 g/l, au terme des 5,4 ans de suivi, la mortalité totale dans le groupe placebo était de 12,4% et la mortalité CV de 10,4 %, dont 9,4 % de mortalité coronaire. On constate avec ces chiffres que la mortalité CV représentait 84%de la mortalité totale et que la mortalité coronaire représentait 90%de la mortalité CV et 76 % de la mortalité totale. Et ainsi, en réduisant la mortalité coronaire de 42%, le traitement permettait de réduire la mortalité CV de 35% et la mortalité totale de 30 %, tous ces résultats étant significatifs. Avant 4S, au terme d’une dizaine d’essais thérapeutiques contrôlés, il n’avait jamais été démontré de diminution de la mortalité totale en utilisant un traitement modifiant les paramètres lipidiques et même, dans certains essais, il avait été enregistré une augmentation significative de la mortalité totale comme ce fut le cas dans l’étude WHO avec le clofibrate avec une augmentation significative du risque de 42 %, résultat connu dès 1984... Avant 4S, une controverse existait donc déjà. Les résultats de l’étude 4S pouvaient-ils être reproduits dans des populations à moindre risque CV ? La réponse a été apportée par l’ensemble des études faites ensuite avec des statines contre placebo. Il a fallu attendre d’une part jusqu’à 2005 (date de la première métaanalyse de la Cholesterol treatment trialist [CTT] collaboration) et surtout jusqu’à janvier 2011 pour que les résultats de l’étude 4S puissent être étendus à l’ensemble des patients traités par statine et notamment aux patients de prévention primaire. C’est en effet en janvier 2011 qu’est parue la première métaanalyse du groupe Cochrane, qui a conclu, après avoir fait un tri des études de prévention primaire pour ne retenir que celles jugées comme étant de qualité, que les statines réduisent la mortalité totale en prévention primaire, avec une réduction relative du risque de 16 % à 17 %. La synthèse des essais disponibles conduits avec les statines, qu’elle soit conduite en matière d’analyse individuelle ou dans le cadre d’une métaanalyse est donc la suivante : – les statines font partie des traitements les plus largement évalués chez l’homme : plus de 300 000 patients ont été inclus dans des essais thérapeutiques contrôlés, le plus souvent contre placebo. À titre indicatif, lorsque la métaanalyse du groupe Cochrane a été refaite en 2013, et en ne retenant que les essais de qualité conduits en prévention primaire exclusivement, les études prises en compte avaient inclus 48 060 patients ; – le rapport bénéfice-risque des statines est globalement bénéfique (encadré ci-dessous) puisqu’elles réduisent significativement la mortalité totale, la mortalité CV et la mortalité coronaire, et ce, tant en prévention primaire que secondaire ; – le bénéfice clinique est directement proportionnel à la diminution absolue du LDL-cholestérol (figure 2), elle-même directement proportionnelle à la dose de la statine utilisée ; – ce bénéfice s’exprime quelles que soient les caractéristiques démographiques (âge, sexe), cliniques (diabète, poids..) ou lipidiques des patients traités, et donc quel que soit le taux de LDL-cholestérol plasmatique initial ; – les statines exposent à des effets secondaires rares mais réels : douleurs musculaires, risque de rhabdomyolyse, apparition d’un diabète notamment. Ces risques dépendent de la dose utilisée, de comorbidités, des traitements associés et de facteurs génétiques. Le taux de ces effets secondaires est difficile à apprécier. Ainsi, concernant les douleurs musculaires, l’effet est parfois surestimé car un effet nocebo est réel dans les études de registres et, parfois sous-estimé car, dans les essais thérapeutiques contrôlés, assez souvent n’ont été inclus que des patients tolérants une statine pendant une phase de prérandomisation et certains traitements associés n’étaient pas permis. Enfin, alors qu’elles diminuent le risque d’AVC ischémique, elles augmentent le risque d’AVC hémorragique, notamment dans les suites précoces d’un AVC hémorragique, elles en augmentent le risque de récidive ; – paradoxalement, un traitement par statine n’a pas d’efficacité clinique démontré dans deux circonstances cliniques : l’insuffisance cardiaque évoluée et l’insuffisance rénale traitée par dialyse. Dans les essais conduits dans l’insuffisance cardiaque, si la mortalité CV a été élevée, c’est essentiellement du fait de l’insuffisance cardiaque en elle-même, et non de la mortalité coronaire, la structure de la mortalité dans ces essais n’a donc potentiellement pas permis de démontrer un bénéfice clinique. En revanche, dans l’insuffisance rénale traitée par dialyse, l’échec est complet : aucune modification du risque d’événements CV majeurs et/ou de la mortalité totale alors que les patients ont des taux d’événements CV majeurs parmi les plus élevés constatés dans les essais conduits avec les statines (étude AURORA : 9,5 % d’événements CV majeurs par an et 7,3 % de mortalité CV par an ; étude 4D : 5 % de décès cardiaques par an et 12 % de mortalité totale par an) ; – l’efficacité clinique des statines est mal documentée chez les patients très âgés, c’est-à-dire au-delà de 80 ans. Figure 2. Synthèse des études faites avec les statines. Pour toute réduction de 1 mmol/L de LDL-C, il y a une réduction relative du risque d’événements coronaires majeurs de 23 % et du risque d’événements CV majeurs de 22 %. Les autres hypolipémiants En parallèle aux essais conduits avec des statines, les essais thérapeutiques menés avec des représentants d’autres classes d’hypolipémiants disponibles (fibrates, inhibiteurs de la CETP et acide nicotinique) ont été des échecs absolus ou relatifs. À l’exception d’un bénéfice clinique marginal constaté avec le gemfibrozil, il n’a pu être démontré que les molécules évaluées apportent un bénéfice clinique net et plusieurs effets indésirables parfois majeurs ont été constatés avec certains de ces traitements. Il en est ainsi d’une augmentation du risque de pancréatite, de phlébite et d’embolie pulmonaire sous fibrate et notamment sous fénofibrate et du risque de diabète et surtout du risque d’augmentation des complications du diabète sous acide nicotinique. Les recommandations Ces éléments ont donné lieu à deux principales interprétations différentes, conduisant à deux types de recommandations pour la pratique. L’esprit « médecine fondée sur les preuves » Trois pays ont proposé des recommandations dont l’esprit est de réduire le risque cardiovasculaire en utilisant essentiellement une statine sans proposer de seuils et de cibles lipidiques d’intervention. Il s’agit des recommandations canadiennes depuis 2009, des recommandations nord-américaines de l’ACC et de l’AHA de 2013 et des recommandations anglaises de 2014 (recommandations dites du NICE). Le constat sur lequel repose ces recommandations est schématiquement le suivant : – à l’époque où ces recommandations ont été écrites, seules les statines avaient démontré un bénéfice clinique net : elles devraient donc être les seules molécules à utiliser ; – aucun essai thérapeutique n’avait évalué un traitement adapté en fonction d’une valeur prédéfinie de LDL-C à atteindre. Les essais disponibles ont tous évalué soit une statine contre placebo, soit une statine contre des soins usuels, soit une statine contre une dose différente de la même ou d’une autre statine : c’est donc une molécule qui était évaluée dans ces essais, et non « l’hypothèse lipidique » en tant que telle ; – le bénéfice clinique obtenu dans les essais thérapeutiques est proportionnel à la dose de la statine utilisée. Dès lors, ces recommandations ont proposé un schéma simple reposant sur une interprétation de ces essais qui a une logique indiscutable : il faut utiliser une statine pour diminuer le risque CV des patients à risque et essentiellement, voire exclusivement une statine, et à une dose d’autant plus élevée que le risque est élevé. Cette dose peut être proposée directement dans les recommandations, et ainsi les Anglais ont proposé d’utiliser selon la situation clinique soit 20 mg/j d’atorvastatine, soit 80 mg/j d’atorvastatine, ou indirectement, et ainsi, les Nord-Américains ont proposé que la dose de statine soit, selon la situation clinique, celle qui permet de diminuer de 30 à 35 % le LDL-C ou de 50 % le LDL-C en cas de risque élevé. De cette baisse relative de LDL-cholestérol, le praticien en déduit la dose et la statine qu’il doit utiliser. Les Canadiens ont été d’emblée plus simple : il faut baisser le LDL-C de 50 % dès lors que la décision de traiter est prise en prévention secondaire ou primaire. L’esprit « lipidique » Conformément à l’esprit de recommandations élaborées avant l’étude 4S — les premières recommandations nord-américaines dites « NCEP » datent de 1983 et reposaient essentiellement sur une approche diététique centrée sur les taux plasmatiques des paramètres lipidiques — les partisans de l’approche purement lipidique de la question ont continué à proposer d’agir en fonction de la situation clinique, de la valeur de base du LDL-C et dans l’objectif d’abaisser le LDL-C à un niveau d’autant plus bas que le risque du patient est élevé. Les cibles de LDL-cholestérol proposées ont été le reflet des valeurs absolues atteintes en moyenne dans les groupes traités par statines dans les essais thérapeutiques pertinents. La valeur cible a ainsi progressivement diminué de 1,25 g/L à 1,00 g/L pour atteindre 0,70 g/L chez les patients ayant le risque CV le plus élevé. Le principal élément alors attendu préalablement à la publication de chaque nouvelle recommandation de l’école lipidique était de savoir si leurs auteurs allaient proposer une valeur plus ou moins basse de LDL-C dans diverses situations cliniques (moins de 1,30 g/L, moins de 1,0 g/L, moins de 0,70 g/L, voire encore moins : quel suspens…). Pour la plupart, ces recommandations proposent aussi des valeurs cibles de triglycéridémie et de HDL-C et des stratégies thérapeutiques pour atteindre ces valeurs cibles. L’évaluation du risque Un élément était commun à l’ensemble des recommandations : il faut évaluer le risque CV absolu et agir en fonction de celui-ci. Toutefois, ces recommandations divergeaient sur trois éléments : – (1) la grille de risque à utiliser pour évaluer le risque d’un patient ; – (2) les éléments et valeurs de risque catégorisant les divers niveaux de risque ; – (3) la conduite à tenir, comme dit plus avant : atteindre une valeur cible de LDL-C en utilisant diverses stratégies thérapeutiques potentiellement en association ou utiliser exclusivement une statine à une dose d’autant plus élevée que le risque CV est élevé. Depuis 2015, plusieurs publications rendent soit plus simples (plus bas est le LDL-C, meilleur est le pronostic et plusieurs traitements sont efficaces dans cet objectif), soit plus complexes (quel objectif de LDL-C atteindre ? faut-il encore un objectif ? quels patients traiter ? avec quel traitement en première, deuxième et troisième intention, eu égard aux bénéfices et aux coûts ?) l’élaboration de nouvelles recommandations en fonction des interprétations possibles de la science médicale reposant sur les résultats des essais thérapeutiques contrôlés. Ce premier dossier expose les principaux éléments nouveaux apparus depuis 2015. Un second dossier exposera les principes et modèles à l’origine de l’élaboration de recommandations pour la prise en charge des dyslipidémies.