Métabolisme du fer : ce que le cardiologue doit savoir

Les recommandations de la Société européenne de cardiologie(1) préconisent la correction des carences martiales par voie intraveineuse à l’aide du fer carboxymaltose en raison du peu d’efficacité de l’apport en fer par voie orale. Les cardiologues doivent donc maîtriser les phases essentielles du métabolisme du fer. Le fer dans l’organisme Le fer n’étant pas synthétisé par l’organisme, le cycle métabolique du fer repose sur un équilibre physiologique très étroit. La quantité totale de fer dans l’organisme est d’environ 3 à 4 g, soit 30 à 45 mg de fer/kg. Les pertes quotidiennes incontournables de fer (1 à 2 mg), liées à la desquamation des cellules épidermiques et intestinales, à la sudation, à l’excrétion urinaire et aux pertes sanguines (menstruations), sont normalement compensées par l’apport en fer des protéines alimentaires (10 à 25 mg) dont uniquement 10 % sont absorbés, principalement au niveau du duodénum. Le fer libre étant un puissant oxydant, il doit être en permanence lié à des structures de transport ou de stockage. La transferrine est la protéine de transport du fer au niveau du sang et sa saturation en fer représente les capacités de mobilisation en fer de l’organisme, quel que soit l’état des réserves. Le complexe fer-transferrine se fixe sur les récepteurs membranaires de la transferrine permettant son internalisation et l’utilisation du fer par les cellules. La ferritine, grosse molécule faisant des micelles d’hydroxyde de fer, est la protéine de stockage du fer, principalement au niveau de la moelle osseuse et des macrophages, sa petite partie circulante est un excellent reflet des réserves en fer de l’organisme. Le fer est en permanence échangé entre les globules rouges sénescents, la moelle osseuse et les macrophages du système réticulo-endothélial (foie, rate, moelle osseuse) où il est recyclé (figure 1). Figure 1. Métabolisme du fer. Un rétrocontrôle négatif par l’hepcidine, hormone de 25 acides aminés, synthétisée essentiellement par les hépatocytes, régule le métabolisme du fer, réduisant l’absorption du fer au niveau des entérocytes et sa libération par les macrophages, diminuant sa mobilisation. L’hepcidine agit en dégradant une protéine membranaire présente au niveau des entérocytes et des macrophages, la ferroportine, qui permet la sortie du fer des cellules (figure 2). En cas d’inflammation, la synthèse d’hepcidine par le foie est accrue, induisant une diminution de l’absorption de fer par les entérocytes et sa rétention par les macrophages. La ferritine étant une des protéines de l’inflammation, son taux sérique peut être normal ou élevé, malgré cette carence martiale fonctionnelle qui n’est alors dépistée que par une diminution du coefficient de saturation de la transferrine (CST). Figure 2. Métabolisme du fer : rôle de l’hepcidine. Les causes de la carence martiale Elles sont nombreuses au cours de l’insuffisance cardiaque. Un défaut d’apport favorisé par une malnutrition, en cas d’anorexie, ou une malabsorption, pouvant être la conséquence de l’oedème des tissus digestifs secondaires à la congestion ou d’une augmentation de la sécrétion d’hepcidine, et/ou des pertes gastrointestinales par hémorragies distillantes, favorisées par les traitements antiagrégants plaquettaires ou anticoagulants, sont à l’origine d’une diminution du stock en fer et donc d’une carence martiale absolue. Un syndrome inflammatoire, par le biais des cytokines proinflammatoires, notamment d’IL6, augmente la sécrétion hépatocytaire d’hepcidine qui diminue l’absorption du fer par les entérocytes et son relargage par les macrophages, entraînant une diminution de la mobilisation en fer et donc une carence martiale fonctionnelle, alors que les stocks de fer sont normaux. Le diagnostic de ces deux types de carence martiale, absolue et fonctionnelle Il repose sur l’analyse de deux biomarqueurs, la ferritine et le CST, dont le dosage, à côté de celui de l’hémoglobine, est recommandé chez les patients insuffisants cardiaques par l’ESC, recommandation de classe I et de niveau C. Quant au dosage du fer serique, il n’est pas recommandé du fait de ses importantes variations nycthémérales et de sa variabilité entre les différents patients insuffisants cardiaques. Une ferritinémie basse, inférieure à 100 μg/l, seuil relativement haut choisi en raison de l’état inflammatoire chronique qui caractérise l’insuffisance cardiaque évoluée qui majore la ferritinémie, définit une carence martiale absolue, le CST est alors également diminué (< 20 %). Un CST diminué, inférieur à 20 %, en présence d’une ferritinémie normale ou même légèrement élevée, entre 100 et 300 μg/l, définie une carence martiale fonctionnelle (figure 3). Ces deux types de carence martiale peuvent être ou non associés à une anémie, définie par une hémoglobine inférieure à 13 g/dl chez l’homme et 12 g/dl chez la femme. Au cours de l’insuffisance cardiaque aiguë, ces 2 paramètres, qui sont influencés par l’inflammation et le stress oxydatif, sont moins fiables. Dans ce contexte, le dosage de l’hepcidine circulante et du récepteur soluble de la transferrine, provenant de la protéolyse des récepteurs membranaires de la transferrine, serait plus spécifique. L’association d’un taux bas d’hepcidine et d’un taux élevé du récepteur soluble de la transferrine, qui favorise l’entrée du fer dans les cellules, témoigne d’une carence martiale(3). Actuellement, ces deux nouveaux biomarqueurs n’ont pas d’utilité en pratique. Figure 3. Les deux types de carence martiale : absolue et fonctionnelle. La prévalence de la carence en fer au cours de l’insuffisance cardiaque chronique varie de 37 à 50 % selon les études(2,4). Si elle est plus fréquente chez les patients présentant une anémie, retrouvée alors chez 57 à 61 % des sujets, elle n’est pas rare chez les patients non anémiques, retrouvée chez 32 à 46 % des sujets. Sa fréquence est plus importante chez les femmes que chez les hommes et s’élève avec la sévérité de la maladie, qu’elle soit appréciée par la classification de la NYHA ou une augmentation des peptides natriurétiques de type B. Au cours de l’insuffisance cardiaque aiguë, en utilisant la définition classique la prévalence de la carence martiale s’élève jusqu’à 70 %(4) peut-être du fait d’une hémodilution, en effet une carence martiale définie par un taux bas d’hepcidine et un taux élevé du récepteur soluble de la transferrine n’est retrouvée que chez 37 % des patients. De plus, en phase de décompensation, la carence martiale absolue est deux fois plus fréquente que la carence martiale fonctionnelle. Les conséquences de la carence martiale au cours de l’insuffisance cardiaque sont sévères, les rôles du fer étant nombreux. Il est nécessaire à la phase terminale de l’érythropoïèse, favorisant la transformation des érythroblastes en réticulocytes, et permet le transport, par l’hémoglobine, ainsi que le stockage musculaire, par la myoglobine, de l’oxygène. Mais le fer est également un cofacteur enzymatique (catalase, peroxydase), un constituant de plusieurs cytochromes et permet l’utilisation de l’oxygène par les enzymes de la chaîne respiratoire mitochondriale. Son déficit est à l’origine d’une diminution de la synthèse d’adénosine triphosphate (ATP) au niveau mitochondrial et de la consommation en oxygène, altérant la performance des cellules musculaires cardiaques et squelettiques. Chez les patients insuffisants cardiaques, la carence en fer est ainsi à l’origine d’une diminution des fonctions inotropes et lusinotropes du cœur, d’un remodelage myocardique, et d’une altération de la composition des fibres musculaires périphériques. L’altération de l’érythropoïèse et sa conséquence l’anémie ne sont donc qu’une partie des effets délétères de la carence martiale au cours de l’insuffisance cardiaque, où elle participe à la réduction des capacités à l’exercice(5,6), un déficit en fer étant associé, qu’il existe ou non une anémie, à une diminution du pic de consommation en O2 et à une altération de la réponse ventilatoire à l’exercice, ainsi qu’à une réduction de la distance parcourue au test de marche de 6 minutes. De plus, la carence martiale est associée à un risque accru de décès ou d’hospitalisation, indépendamment de l’existence ou non d’une anémie(5,7,8). Les particularités du métabolisme du fer, avec le rôle clé joué par l’hepcidine au cours de l’insuffisance cardiaque, expliquent les difficultés de la correction de la carence martiale. L’apport par voie orale de 100 à 200 mg/j de fer ferreux pendant au moins 4 mois, préconisé par la HAS du fait de son faible coût et son caractère non invasif, ne corrige qu’environ 30 % des carences martiales au cours de l’insuffisance cardiaque du fait d’une mauvaise absorption digestive, limitée par l’œdème intestinal et la contre régulation de l’hepcidine secondaire à la fréquence d’un état inflammatoire au cours de cette pathologie chronique, et d’une mauvaise observance liée aux nombreux effets indésirables gastro-intestinaux du fer per os, constipation, dyspepsie, ballonnements, nausées, diarrhées, brûlures, touchant jusqu’à 20 % des patients(9). Alors que jusque-là aucune étude n’avait testé l’efficacité du fer per os au cours de l’insuffisance cardiaque, l’essai IRONOUT-HF(10) ayant inclus 225 patients présentant une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite symptomatique et une carence martiale, sans anémie majeure, a comparé en double aveugle les effets d’un traitement oral par 150 mg × 2/j de polysaccharide de fer au placebo. La différence entre le pic VO2 atteint après 16 semaines de traitement et celui à l’inclusion, critère primaire d’efficacité, n’est pas significativement différente entre les patients sous traitement par fer per os et ceux sous placebo. Cette absence d’effet est expliquée par la correction très insuffisante de la ferritinémie, en particulier chez les patients présentant les concentrations les plus élevées d’hepcidine (figure 4). Le recours à la voie veineuse est donc fréquemment nécessaire, en particulier en cas de carence martiale fonctionnelle(11). Le fer administré par voie intraveineuse doit être enveloppé d’hydrates de carbone, du fait de son effet oxydant à l’état libre, préparations qui peuvent être à l’origine de réactions anaphylactiques. Les patients ayant des allergies connues ou souffrant de maladies immunitaires peuvent avoir un risque augmenté. Figure 4. Effets de la supplémentation en fer par voie orale ou intraveineuse sur la ferritine et le taux de saturation de la transferrine(10,11). Le dextrane pouvant entraîner des réactions anaphylactiques gravissimes, il faut lui préférer le saccharose (Vénofer®) ou le carboxymaltose (Ferinject®). En raison de ce risque de réactions anaphylactiques, ces complexes de fer doivent être administrés en milieu hospitalier dans un environnement doté d’un personnel capable de reconnaître et de traiter les réactions d’hypersensibilité, où des moyens de réanimation sont disponibles. Une surveillance étroite des signes d’hypersensibilité pendant au moins 30 minutes après chaque administration est recommandée selon les directives de l’Agence européenne des médicaments. Après supplémentation, un contrôle régulier, par exemple semestriel, de la ferritinémie et du CST, est nécessaire pour s’assurer que les réserves en fer sont corrigées et maintenues. En pratique L’importance physiopathologique du fer, les particularités de son métabolisme expliquent que le diagnostic de la carence martiale. Le diagnostic doit être systématique au cours de l’insuffisance cardiaque. Il doit être basé sur le dosage de la ferritinémie et du CST et non le simple dosage du fer et que sa correction nécessite en règle le recours à la voie intraveineuse. *P. FOURNIER1, E. CARIOU1, R. ITIER1,3, C. DELMAS1,3, C. BIENDEL-PICQUET1, O. LAIREZ1,4, J. RONCALLI1,3 1. Fédération des services de cardiologie, CHU Rangueil, Toulouse 2. UMR UT3 CNRS 5288 Evolutionary Medicine, Obesity and heart failure: molecular and clinical investigations. INI-CRCT F-CRIN, GREAT Networks 3. Université Paul Sabatier-Toulouse III ; Faculté de médecine, Toulouse 4. Service de Médecine nucléaire, CHU Rangueil, Toulouse