Nouvelles approches thérapeutiques dans la prise en charge secondaire des diabétiques

LE RISQUE CARDIOVASCULAIRE DU PATIENT DIABÉTIQUE À LA LUMIÈRE DES DERNIÈRES ÉTUDES ET RECOMMANDATIONS   La prise en charge par une approche multifactorielle du risque cardiovasculaire (CV) associé au diabète fait consensus(1,2). «‰Les cibles et interventions thérapeutiques doivent être adaptées au niveau du risque CV de chaque patient (tabac, PA, cholestérol, HbA1c, TT du diabète) car ce risque est hétérogène‰», a souligné le Pr Pierre Gourdy (Toulouse)(3). La stratification du niveau de risque cardiovasculaire est indispensable pour guider la prise en charge multifactorielle. Les cibles thérapeutiques de LDL-cholestérol, de pression artérielle, d’HbA1c, sont individualisées en fonction du niveau de risque CV du patient diabétique, ce niveau de risque détermine la stratégie thérapeutique. Une stratification clinique du score calcique coronaire est proposée pour les patients diabétiques à haut risque CV(4). «‰ De grandes études internationales ont montré que les agonistes du GLP-1R et les inhibiteurs de SGLT2 ont un bénéfice significatif sur la réduction du risque d’événement CV ischémique(5)‰», a-t-il expliqué. Dès lors, le dernier consensus de l’ADA/EASD recommande en cas de maladie athéromateuse avérée ou à haut risque CV (âge ≥ 55 ans et ≥ 2 facteurs de risque) un aGLP-1R ou iSGLT2 impérativement, choix indépendant du niveau d’HbA1c et de la prise de metformine(6). Cependant, malgré une intervention multifactorielle optimisée, il persiste chez le patient diabétique de type 2 un risque cardiovasculaire résiduel lié à l’existence de facteurs de risque causaux non contrôlés(7). Les recommandations ESC 2021 proposent des approches complémentaires pour cibler le risque résiduel chez les patients avec maladie athéromateuse avérée ou atteintes d’organes multiples(3). Ce risque CV résiduel est très souvent associé à une hypertriglycéridémie (> 2‰g/L) chez des patients DT2 à risque CV avec LDL contrôlé(8).   TRIGLYCÉRIDES ET ATHÉROSCLÉROSE, QUEL RÔLE PHYSIOPATHOLOGIQUE ET QUELLE PRISE EN CHARGE ?   Les études de cohortes prospectives indiquent systématiquement des associations modérées et hautement significatives entre les taux de triglycérides et le risque de maladie coronarienne(9,10). L’étude de Nordestgaard(11) a également montré que l’élévation du taux des triglycérides non à jeun augmente le risque, ajusté à l’âge, d’infarctus du myocarde, de cardiopathies ischémiques, de mortalité toutes causes que ce soit chez les hommes ou les femmes. Dans l’étude PROVE-IT qui a comparé l’atorvastatine 80‰mg/j versus pravastatine 40 mg, il persiste un risque de récurrence des événements CV (mortalité, IDM, SCA) observé entre 30 j et 2 ans de suivi ; il existe encore une fois en prévention secondaire une corrélation entre le risque résiduel CV sous statines et le niveau des triglycérides(12). Di‘fférents variants génétiques influencent le métabolisme des triglycérides et le risque CV. Ces variants concernent les gènes APOA5, APOC3, LPL et RCV(13). Ils sont associés à l’augmentation d’événements CV ischémiques(14). Les triglycérides sont un biomarqueur des lipoprotéines riches en triglycérides (LRTG) et de leurs remnants riches en cholestérol(11). Le Pr Sybil Charrière (Lyon) a rappelé le métabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides (LRTG) (figure)(15,16) et a poursuivi‰ : «‰ La présence d’un taux élevé de LRTG entraîne une inflammation artérielle avec augmentation de la CRP, une dysfonction endothéliale et favorise la coagulation en activant les plaquettes et leur agrégation, tous ces mécanismes physiopathologiques sont à l’origine de la formation de plaque dans l’intima du vaisseau(17-19)‰». Figure. Rappel sur le métabolisme des LRTG. Les fibrates longtemps utilisés pour le traitement des hypertriglycéridémies sont efficaces pour diminuer les TG mais n’ont pas démontré clairement leur efficacité dans la prévention CV. L’étude PROMINENT(20) s’est intéressée au pémafibrate chez des patients diabétiques à haut risque CV, en prévention secondaire ou âgés, avec une HTG et un HDL bas. Les résultats ne montrent pas de bénéfice en termes de prévention CV alors que le pémafibrate diminue considérablement les TG (-26‰%)‰; en revanche, le LDL-C augmente (+12‰%) sous pémafibrate ainsi que l’apoB (+4,8‰%) et le HDL-C (+5‰%). «‰Rappelons que l’apoB est la protéine de structure de toutes les lipoprotéines riches en TG, la quantité d’apoB reflète le risque CV.‰» De nouvelles stratégies thérapeutiques doivent être proposées pour réduire le risque CV associé aux LRTG.   EPA HAUTEMENT PURIFIÉ, UNE NOUVELLE OPTION THÉRAPEUTIQUE DANS LA PRISE EN CHARGE DU RISQUE CARDIOVASCULAIRE RÉSIDUEL AU-DELÀ DU LDL-C   EPA et DHA sont des acides gras oméga-3 dits essentiels qui doivent être apportés par l’alimentation. L’icosapent éthyl (IPE) est un ester éthylique hautement purifié et stable de l’acide eicosapentaénoïque (EPA)(21). • L’étude ANCHOR a démontré que l’icosapent éthyl versus placebo réduit le taux des TG chez l’ensemble de la population (n = 453) de l’étude (-22‰%, p < 0,0001) et en particulier des diabétiques (n = 330) (-23‰%, p < 0,0001)(22,23). L’icosapent éthyl a un e‘ffet neutre sur le LDL-C(22,24). • L’étude JELIS montre que 1,8‰g/j d’EPA réduit de 19‰% le risque CV des patients hypercholestérolémiques japonais (n = 18‰ 645) en prévention primaire comme en prévention secondaire(25). • L’étude REDUCE-IT(26) est un essai thérapeutique contrôlé, randomisé, conduit en double aveugle contre placebo afin d’évaluer un acide gras oméga-3 purifié, exclusivement de l’acide eicosapentaénoïque (EPA), et à forte dose (4‰ g/j) chez 8‰ 179 patients hypertriglycéridémiques avec un LDL-C contrôlé‰ ; 70‰% des patients étaient en prévention CV secondaire (maladie coronarienne avérée) et 30‰% en prévention CV primaire avec dans ce cas un diabète et un facteur de risque CV supplémentaire. «‰ REDUCE-IT a montré que l’icosapent éthyl était supérieur au placebo pour réduire le niveau des triglycérides, les événements et les décès cardiovasculaires chez les patients déjà sous statines avec LDL bien contrôlé, en prévention primaire comme secondaire(26)‰», a affirmé le Pr Patrick Henry. Le critère de jugement principal était un critère composite associant décès CV, infarctus du myocarde ou angor instable, AVC, revascularisation coronarienne ; on obtient une réduction de 25‰ % du risque d’événement majeur CV dans le groupe icosapent éthyl comparé au groupe placebo (risque relatif 0,75‰ ; IC95% 0,68-0,83 ; p < 0,00000001), avec une réduction absolue du risque de 4,8‰ %‰ ; il faut traiter 21 patients pour éviter un événement. Les résultats sont statistiquement hautement significatifs(27). Le critère de jugement composite secondaire comprenait le décès par maladie CV, l’infarctus du myocarde et l’AVC. Le résultat était également en faveur du traitement actif, avec une réduction de 26‰% des événements majeurs sous icosapent éthyl versus placebo (hazard ratio 0,74‰; IC95% 0,65-0,83 ; p = 0,0000006). Le nombre de patients pour éviter un événement était de 28. À noter que les courbes se séparent à partir de la première année. La mortalité est réduite de 13‰% mais la di‘fférence n’atteint pas la significativité statistique. On observe une réduction des revascularisations électives, urgentes et émergentes(27). «‰Les événements indésirables d’intérêt sont un sur-risque hémorragique sans qu’il y ait d’augmentation AVC hémorragique, ni d’hémorragie intracrânienne. On note également une fréquence plus élevée de troubles du rythme supraventriculaires à type de FA ou de flutter. On observe néanmoins que les AVC sont réduits même chez les patients qui ont des antécédents de FA ou qui développent une FA sous EPA‰», a souligné le Pr Henry. • L’analyse de REDUCE-IT-ACS a objectivé une réduction du risque de survenue d’un 1er événement du critère primaire composite chez des patients avec un syndrome coronarien aigu inférieur à 1 an traités par EPA versus placebo (HR 0,63‰; p= 0,002), avec une réduction absolue du risque de 9,3. Il faut traiter 11 patients pour éviter un événement(28). Un bénéfice est également observé pour le critère secondaire composite (HR 0,64‰; p = 0,01), avec une réduction absolue du risque de 6,1‰ %. Seize patients doivent être traités pour éviter un événement. La réduction de l’ensemble des risques est de 36‰% (RR 0,64‰; p = 0,010). Chez les patients diabétiques, l’icosapent éthyl a réduit significativement les événements des critères composites primaire et secondaire dans les analyses pré-spécifiées et dans les analyses post‰ hoc. On a obtenu une réduction de 31‰% de l’ensemble des événements majeurs CV sous icosapent éthyl par rapport au placebo (RR 0,69; p= 0,00000000004). Ce bénéfice semble être indépendant des taux de LDL-C et des taux de triglycérides et essentiellement médié par les taux d’EPA atteints dans le plasma. Le médicament a été validé par les autorités de santé. D’après un symposium du laboratoire Amarin, lors du congrès de la SFD 2023