Risque cardiovasculaire et contrôle glycémique des sujets diabétiques en France

Les maladies cardiovasculaires constituent la première cause de mortalité des patients diabétiques. Le risque est lié aux anomalies du métabolisme glucidique, mais également à la coexistence fréquente de facteurs de risque cardiovasculaires non glucidiques, éventuellement dans un contexte de syndrome métabolique(1). Le contrôle de la pression sanguine artérielle et l’abaissement des taux de cholestérol-LDL réduisent le risque cardiovasculaire des patients diabétiques(2-6). L’objectif à court terme du contrôle glycémique est l’amélioration des symptômes du diabète, des complications infectieuses et des décompensations hyperosmolaires(7). L’objectif à long terme est la prévention des complications micro- et macrovasculaires dont le risque est augmenté par le diabète(8). Les stratégies de contrôle intensif de l’équilibre glycémique par les traitements médicamenteux hypoglycémiants ont fait la preuve d’une efficacité sur le risque microvasculaire. L’intérêt d’un contrôle strict de l’HbA1c pour prévenir les complications macrovasculaires demeure en revanche plus débattu, notamment en raison de la survenue d’hypoglycémies sévères engageant le pronostic vital(9-16). Pour cette raison, les recommandations les plus récentes pour la prise en charge des patients diabétiques de type 2, fixent des objectifs moins exigeants en termes de contrôle de l’HbA1c(1,7). La stratégie de réduction du risque macrovasculaire des patients diabétiques passe avant tout par la réduction globale du risque cardiovasculaire : sevrage tabagique, contrôle de la pression sanguine artérielle et réduction du cholestérol-LDL(1). Du fait d’une association fréquente des facteurs de risque cardiovasculaires dans un contexte dysmétabolique, il existe probablement un lien étroit entre le contrôle des facteurs de risque hémodynamiques, lipidiques et métaboliques, et le contrôle de l’équilibre glycémique. L’objectif de cette analyse est de décrire, dans un échantillon issu de la population générale française, les facteurs de risque cardiovasculaires des sujets diabétiques, et d’identifier parmi ces facteurs, les paramètres les plus fortement associés au contrôle glycémique.   Méthodes   Population de l’étude Les données présentées sont issues de l’étude transversale multicentrique MONA LISA (MOnitoring NAtionaL du rIsque Artériel) conduite en 2005-2007 en population générale française pour estimer la prévalence des facteurs de risque cardiovasculaires(17-22). L’échantillon est constitué de sujets âgés de 35 à 74,9 ans, sélectionnés par tirage au sort sur listes électorales (tirage au sort à deux degrés avec recrutement initial de communes puis d’individus parmi les communes sélectionnées), stratifié sur le centre (Lille et sa communauté urbaine, département du Bas-Rhin, et département de la Haute-Garonne), le sexe et la tranche d’âge, de façon à obtenir 200 hommes et 200 femmes dans chaque centre et chaque tranche d’âge de 10 ans, de 35 à 74,9 ans. Le taux de participation était de 50 % chez les hommes, 51 % chez les femmes. Conformément à la législation, l’étude a reçu l’avis favorable d’un Comité de protection des personnes participant à une recherche biomédicale (CCPPRB de Lille) et chaque participant a signé un formulaire de consentement éclairé avant d’être inclus.   Recueil des données d’enquête Les données d’enquête (questionnaires administrés, examen clinique standardisé et prélèvement biologique) ont été recueillies par des infirmières diplômées d’État, formées à la réalisation des enquêtes épidémiologiques. Un prélèvement sanguin a été effectué le matin, après un jeûne d’au moins 10 heures. Toutes les analyses biologiques ont été centralisées à l’Institut Pasteur de Lille.   Mesure et définition du diabète et du contrôle glycémique Le diabète a été défini par une glycémie à jeun (déterminée sur sang veineux, par méthode enzymatique) ≥ 7 mmol/l (1,26 g/l), ou par la prise d’un traitement médicamenteux hypoglycémiant. Le diabète a été subdivisé secondairement en diabète traité (suivi d’un traitement médicamenteux hypoglycémiant, quel que soit le niveau de glycémie), et diabète non traité (glycémie à jeun ≥ 7 mmol/l, sans traitement médicamenteux hypoglycémiant). Le diabète non diagnostiqué représente les sujets ayant une glycémie à jeun ≥ 7 mmol/l, ne se sachant pas porteur d’un diabète, et ne prenant aucun traitement médicamenteux hypoglycémiant. Les sujets diabétiques non diagnostiqués sont donc inclus dans le groupe des sujets diabétiques non traités. L’hyperglycémie à jeun correspond aux sujets présentant une glycémie à jeun ≥ 6,10 mmol/l (1,10 g/l), < 7 mmol/l (1,26 g/l), ne suivant aucun traitement médicamenteux hypoglycémiant. Le contrôle du diabète a été défini à partir de l’HbA1c mesurée par chromatographie liquide à haute performance. Les sujets considérés comme contrôlés sont ceux ayant une HbA1c < 7 %, comme proposé dans les recommandations européennes sur la prévention du risque cardiovasculaire en pratique clinique(1), seuil également repris comme objectif pour la plupart des sujets diabétiques, dans les recommandations françaises de 2013(7).   Mesure et définition des facteurs de risque cardiovasculaires, en dehors du diabète L’indice de masse corporelle a été calculé en divisant le poids (kg) par la taille (m) au carré. Il s’agit de données mesurées sur des individus en sous-vêtements, déchaussés. Le tour de taille a été mesuré à l’aide d’un mètre ruban, à mi-distance entre le bord inférieur du rebord costal et l’épine iliaque antéro-supérieure. La pression sanguine artérielle a été mesurée au repos, à deux reprises, avec un appareil automatique de type OMRON® 750. Les données présentées correspondent à la moyenne des deux mesures effectuées. Le contrôle de la pression sanguine artérielle correspond à une moyenne des deux mesures < 140/80 mmHg (seuil proposé dans les recommandations européennes sur la prévention du risque cardiovasculaire, comme objectif thérapeutique chez le patient diabétique)(1). Les taux plasmatiques de cholestérol total, triglycérides et cholestérol-HDL (High Density Lipoprotein) ont été mesurés à jeun, par méthode enzymatique. Le taux de cholestérol-LDL (Low Density Lipoprotein) a été déduit par la formule de Friedewald lorsque les triglycérides étaient < 4,6 mmol/l (4 g/l). L’hypertriglycéridémie correspond à toutes les dyslipidémies caractérisées par un taux de triglycérides ≥ 1,7 mmol/l (1,5 g/l). L’hypo-HDLémie correspond à un taux de cholestérol-HDL < 1,03 mmol/l (0,40 g/l) chez les hommes, 1,29 mmol/l (0,50 g/l) chez les femmes. Le taux plasmatique d’insuline (insuline totale) a été déterminé par méthode immuno-enzymatique. L’indice HOMA (HOmeostasis Model Assessment) d’insulinorésistance a été calculé en multipliant l’insulinémie à jeun (mUI/l) par la glycémie (mmol/l) à jeun, puis en divisant par 22,5. La créatinine plasmatique a été mesurée selon la méthode de Jaffé. Le débit de filtration glomérulaire (DFG) a été estimé grâce à la formule MDRD (Modification of the Diet in Renal Disease). Le syndrome métabolique correspond à la définition de 2009(23).   Évaluation du niveau de risque cardiovasculaire La prévention cardiovasculaire secondaire regroupe tous les sujets ayant présenté une maladie cardiovasculaire patente : une cardiopathie ischémique (angine de poitrine ou infarctus du myocarde), un accident vasculaire cérébral d’origine ischémique, ou une atteinte vasculaire périphérique (anévrisme de l’aorte, claudication intermittente, embolie ou thrombose d’une artère des membres inférieurs). Le risque d’événement coronaire à 10 ans est estimé à partir de la formule de Framingham, exclusivement chez les sujets en situation de prévention cardiovasculaire primaire. Il s’agit de la probabilité de développer un événement coronaire aigu fatal ou non, dans les dix années à venir(24).   Analyses statistiques Les analyses statistiques ont été réalisées avec le logiciel SAS®, et le logiciel STATA® pour la standardisation. Le plan de sondage nous a amenés à fournir des prévalences et des moyennes standardisées sur l’âge et le sexe (standardisation directe prenant en référence la structure d’âge, par tranches de 5 ans de 35 à 74,9 ans, et de sexe de la population française métropolitaine en 2009). Les effectifs de référence pour la standardisation directe sont fournis par les données de l’INSEE(25). Dans les tableaux, les variables qualitatives sont présentées sous la forme d’effectifs (%). L’utilisation d’une méthode de standardisation (comme précédemment décrite) est précisée le cas échéant sous les tableaux. Sauf mention contraire, la distribution des variables quantitatives est résumée sous la forme de leur moyenne ± déviation standard (médiane et intervalle inter-quartiles en cas de distribution non gaussienne). Une comparaison des sujets contrôlés et non contrôlés vis-à-vis de l’HbA1c (HbA1c < ou ≥ 7 %) a été conduite chez les sujets diabétiques connus (c’est-à-dire après exclusion des 52 sujets avec glycémie élevée, mais ne se sachant pas porteur d’un désordre glycémique). Le test du Chi 2 a été utilisé pour comparer les variables catégorielles et les tests de Student et de Mann Withney pour comparer la distribution des variables quantitatives entre sujets contrôlés et non contrôlés. Une analyse par régression logistique multiple a été menée pour déterminer les paramètres indépendamment et significativement associés à l’absence de contrôle glycémique chez les sujets diabétiques (probabilité d’avoir une HbA1c ≥ 7 %). Les covariables explicatives ont été introduites dans le modèle de façon pas à pas ascendante, en se basant sur les résultats de l’analyse bivariée comparant la distribution de chaque paramètre explicatif potentiel, entre sujets contrôlés et non contrôlés.   Résultats   L’échantillon constitué dans le cadre de l’étude MONA LISA comprenait 4 769 sujets âgés de 35 à 74,9 ans, parmi lesquels 93 (1,95 %) ont été exclus des analyses du fait de données manquantes sur la glycémie ou la prise d’un traitement hypoglycémiant (figure). Ainsi, 4 676 sujets furent analysés, dont 5,93 % présentaient un diabète (diabète traité ou non) et 7,17 % une hyperglycémie à jeun. La prévalence du diabète était de 4,11 % chez les femmes et de 7,87 % chez les hommes et variait de 0,63 % à 12,8 %, selon la tranche d’âge de 10 ans considérée (tableau 1). Parmi les 322 sujets diabétiques, 235 (73 %) étaient sous traitement médicamenteux hypoglycémiant, 17 (5,3 %) étaient traités par mesures hygiénodiététiques exclusives et 70 (21,7 %) ne déclaraient aucune prise en charge. Ce dernier groupe était constitué aux deux tiers de diabètes non diagnostiqués. Les traitements hypoglycémiants se répartissaient de la façon suivante : 117 sujets (49,8 %) étaient sous monothérapie antidiabétique orale (26 % par metformine, 18,3 % par sulfamide, 1,3 % par thiazolidinedione, 3,8 % par répaglinide, et 0,4 % par alpha glucosidase), 61 sujets (26 %) étaient sous bithérapie (très majoritairement de la metformine associée à un sulfamide), 16 sujets (6,8 %) prenaient plus de deux antidiabétiques oraux, et 40 sujets (17 %) étaient sous insulinothérapie. La nature du traitement n’était pas précisée pour un sujet. Le tableau 2 décrit la valeur de l’HbA1c dans les différents groupes de traitement hypoglycémiant. Figure. Population d’étude. Les prévalences de l’échantillon total sont standardisées sur l’âge et le sexe, prenant en référence la population française de 2009. Les prévalences par sexe sont standardisées sur l’âge uniquement, les prévalences par âge sont standardisées sur le sexe uniquement. ADO : antidiabétique oral ; HbA1c : hémoglobine A1c ; DS : déviation standard ; Min : valeur minimale ; Max : valeur maximale. Les sujets non diagnostiqués ne sont pas pris en compte. L’équilibre glycémique était atteint pour 74,8 % des sujets traités par un antidiabétique oral en monothérapie (81,7 % des sujets sous metformine), mais pour seulement 49,2 % des sujets sous bithérapie, 18,7 % de ceux avec un traitement associant plus de deux antidiabétiques oraux et 37,5 % des sujets traités par insuline. La comparaison des caractéristiques générales et des facteurs de risque cardiovasculaires des sujets contrôlés et non contrôlés vis-à-vis de l’HbA1c est proposée dans les tableaux 3 et 4. Pour cette analyse, les sujets non diagnostiqués comme diabétiques n’ont pas été pris en compte. L’ancienneté du diabète, l’indice de masse corporelle, le tour de taille, le type de traitement hypoglycémiant, la prise d’un traitement antihypertenseur, la présence d’une hypertriglycéridémie ou d’une hypo-HDLémie, le contrôle du cholestérol-LDL, et le rapport HOMA d’insulinorésistance, constituaient les variables significativement associées au contrôle glycémique. ADO : antidiabétique oral ; *Moyenne ± déviation standard ; **Médiane (intervalle inter-quartiles) ; ***Parmi les diabétiques suivant un traitement médicamenteux hypoglycémiant. Les sujets non diagnostiqués ne sont pas pris en compte. *Moyenne ± déviation standard ; **Médiane (intervalle inter-quartiles). Les sujets non diagnostiqués ne sont pas pris en compte.   En analyse multivariée ajustée sur le type de traitement hypoglycémiant (tableau 5), la présence d’un tour de taille augmenté et d’un rapport HOMA d’insulinorésistance élevé étaient les deux paramètres indépendamment associés à l’absence de contrôle glycémique (HbA1c ≥ 7 %). Le fait de présenter une dyslipidémie associant hypertriglycéridémie et hypo-HDLémie n’était plus significativement lié au contrôle glycémique après prise en compte du tour de taille et du rapport HOMA d’insulinorésistance. Discussion   Dans cet échantillon de sujets âgés de 35 à 75 ans, issus de la population générale française, la prévalence du diabète est de 5,93 %, dont 72 % (4,27 % de la population) sont des diabètes traités par un hypoglycémiant. Nos résultats sont proches des données de remboursement de soins du régime général de l’Assurance maladie qui faisaient état en 2007 (période contemporaine au recrutement dans notre étude), d’une prévalence du diabète traité variant de 0,45 % avant 45 ans (ce qui est identique à ce que nous trouvons dans notre étude), à 5,8 % entre 45 et 64 ans (de 2,63 % à 6,92 % dans notre étude), et à plus de 13 % au-delà de 65 ans (9,57 % dans notre étude chez les 65-74 ans)(26). Nos résultats fournissent des renseignements complémentaires sur le diabète non traité (1,66 % de l’échantillon), et surtout sur le diabète non diagnostiqué, puisque 1 % de l’échantillon présente une glycémie à jeun élevée, > 7 mmol/l (1,26 g/l), sans avoir connaissance de l’existence d’un trouble glycémique. Il est à noter que la part relative du diabète non diagnostiqué dans la totalité des cas de diabète diminue avec l’âge (de 29 % chez les moins de 45 ans à 15 % chez les 65-74 ans). La prévalence de l’hyperglycémie à jeun est quant à elle de 7,17 %, portant à 13,1 % le pourcentage de la population présentant un trouble glycémique. Notre étude permet également d’évaluer le risque cardiovasculaire des sujets diabétiques. Les recommandations françaises et internationales considèrent le diabète comme un facteur de risque cardiovasculaire majeur, et l’assimilent, dès l’existence de facteurs de risque associés, à un équivalent de prévention cardiovasculaire secondaire(1,7). Nous objectivons ce risque élevé par une probabilité médiane d’événement coronaire à 10 ans atteignant 21,8 % chez les sujets diabétiques contrôlés et 24,2 % chez les non contrôlés. Trente et un des 269 sujets diabétiques connus (11,5 %) sont en prévention cardiovasculaire secondaire et 144 (53,5 %) ont un risque d’événement coronaire à 10 ans > 20 %, bien qu’étant en prévention primaire. Près de deux tiers des sujets diabétiques entrent ainsi dans la catégorie des sujets à plus haut risque cardiovasculaire. L’évaluation du risque d’événement à 10 ans repose dans notre étude sur la formule de Framingham(24), préférée à l’équation européenne SCORE car cette dernière ne s’applique pas aux sujets diabétiques(27). Il est néanmoins probable que l’équation de Framingham, établie sur une population nord-américaine, surestime le risque d’événement en population française(28). Le haut risque cardiovasculaire des sujets diabétiques rend particulièrement important le contrôle des facteurs de risque non glucidiques. Pourtant le contrôle tensionnel demeure médiocre dans l’échantillon et moins de 30 % des diabétiques connus présentent un cholestérol-LDL < 1 g/l. Ceci s’inscrit en parallèle d’une prescription d’hypolipémiants atteignant à peine 50 %. Ces dernières constatations doivent néanmoins être tempérées par le fait que l’échantillon date du milieu des années 2000, époque à laquelle les recommandations françaises de 2005 sur la prise en charge du risque cardiovasculaire venaient à peine d’être publiées(29). Le contrôle glycémique est de 74,8 % lorsque les sujets sont en monothérapie (81,7 % sous metformine), 49,2 % sous bithérapie hypoglycémiante orale, 37,5 % sous insulinothérapie, et 18,7 % seulement, lorsque plus de deux antidiabétiques oraux sont nécessaires. Dans l’étude ENTRED 2007-2010, 90 % des diabétiques analysés ont bénéficié d’au moins un dosage d’HbA1c dans l’année écoulée (44 % ont eu trois dosages)(30). Les sujets les plus difficilement à l’objectif (dans notre échantillon il s’agit des sujets sous polythérapie hypoglycémiante) ont donc vraisemblablement été identifiés comme présentant un contrôle glycémique insuffisant. Néanmoins, la majoration du traitement médicamenteux n’a pas permis l’atteinte d’un contrôle satisfaisant. Nous avons identifié que les paramètres les plus significativement associés à l’équilibre glycémique sont les paramètres reflétant une insulinorésistance (élévation du tour de taille et du rapport HOMA d’insulinorésistance). Les désordres lipidiques classiquement associés à l’insulinorésistance (hypertriglycéridémie et hypo-HDLémie) sont également fortement associés au contrôle glycémique en analyse bivariée (avec persistance du lien en analyse multivariée pour l’hypertriglycéridémie). Notre échantillon de sujets diabétiques est caractérisé par un indice de masse corporelle moyen à plus de 30 kg/m2, une obésité androïde marquée, et par la présence quasi systématique d’un syndrome métabolique. Ces données soulignent une fois de plus l’importance des mesures hygiéno-diététiques pour obtenir une réduction pondérale et une amélioration de l’insulinorésistance chez le patient diabétique, en particulier le patient non contrôlé. Pourtant, dans l’étude ENTRED, seulement 20 % des diabétiques ont bénéficié d’une consultation diététique au cours de l’année écoulée(30).   Limites et perspectives   Comme toutes les enquêtes épidémiologiques en population générale, l’échantillon de l’étude MONA LISA est vraisemblablement composé de personnes en meilleur état de santé que la population générale. Le principal biais de sélection attendu va dans le sens d’une sous-représentation des personnes souffrant d’une pathologie lourde. Par ailleurs, l’étude MONA LISA est limitée aux sujets âgés de 35 à 74,9 ans. Elle ne peut donc fournir de données fiables que pour cette tranche d’âge. La prévalence du diabète étant étroitement liée à l’âge, l’extrapolation des résultats au-delà de 75 ans n’est pas souhaitable. Une seconde limite réside dans l’observation d’effectifs restreints pour certains types de traitements hypoglycémiants, rendant difficile l’analyse en fonction des différentes classes pharmacologiques. Les avantages de l’étude MONA LISA résident tout d’abord dans un recueil de données détaillé, permettant de caractériser précisément les sujets, notamment du point de vue de leur risque cardiovasculaire. Outre le diabète pris en charge de façon médicamenteuse, nous avons eu la possibilité d’explorer les cas de diabète non traités, et surtout d’estimer la prévalence du diabète non diagnostiqué. Bien que l’étude soit limitée à trois centres, il s’agit de trois régions contrastées, tant du point de vue des caractéristiques socio-économiques que du mode de vie, ce qui confère une bonne représentativité de la diversité de la population française.   En pratique   L’étude MONA LISA montre ainsi que la majorité des sujets diabétiques sont à haut, voire très haut risque cardiovasculaire, soit en raison d’une situation de prévention secondaire, soit d’un risque d’événement coronaire à 10 ans élevé. Le contrôle glycémique demeure insuffisant pour certains diabétiques, en dépit d’une multiplication des prescriptions médicamenteuses hypoglycémiantes. L’insuffisance du contrôle glycémique semble favorisée par la persistance d’une insulinorésistance élevée, dans un contexte d’obésité.  Conflit d’intérêts : la réalisation de l’étude sur le diabète a été possible grâce à un soutien des laboratoires Novartis. Références sur demande à la rédaction : biblio@axis-sante.com