Les AVC emboliques de cause inconnue : aspects diagnostiques et thérapeutiques

La classification étiologique des IC la plus utilisée actuellement distingue schématiquement 5 types de causes : athérosclérose des artères de gros calibre (environ 20 % des IC en France(1)), origine cardio-embolique (25 %), IC lacunaires (20 % : IC profond de moins de 15 mm de diamètre, situé dans le territoire des artérioles perforantes), autre cause déterminée (5 % : dissection, vascularite…), et cause indéterminée (IC cryptogénique, 30 %)(2). L’analyse des registres de population internationaux suggère que dans 20 à 50 % des cas, aucune cause n’est retenue à l’issue du bilan étiologique(1). Ce constat a conduit au développement du concept d’Embolic Stroke of Unknown Source (ESUS), proposé en 2014 par le Cryptogenic Stroke/ESUS International Working Group(3). Puisque la cause de nombreux IC ne peut être déterminée, le groupe de travail a suivi un raisonnement mécanistique et probabiliste, retenant qu’un mécanisme embolique est bien plus fréquent qu’une origine hémodynamique, vasospastique ou thrombotique in situ. Les auteurs ont fait l’hypothèse que trois sources emboliques potentielles sont à l’origine de la plupart des IC d’étiologie indéterminée : embolie cardiogénique, embolie artéro-artérielle (aorte, portion proximale des troncs supra-aortiques), ou origine veineuse (embolie paradoxale). Le groupe de travail a proposé de substituer le concept d’ESUS à celui d’IC cryptogénique pour tous les IC non lacunaires pour lesquels une source cardio-embolique majeure, une sténose d’au moins 50 % dans le territoire artériel concerné et une autre cause spécifique ont été écartés à l’issu d’un bilan étiologique défini (tableau 1). Pour pouvoir poser le diagnostic d’ESUS, il est donc nécessaire de confirmer formellement le diagnostic d’IC non lacunaire, soit en scanner, ce qui nécessite généralement de répéter cet examen 24 à 48 h après le début des symptômes, soit directement en IRM. L’exploration artérielle doit être à la fois extra et intracrânienne : angioscanner, angio-IRM, ou écho-Doppler des troncs supra-aortiques et transcrânien. Les explorations cardiaques doivent comporter au minimum une échocardiographie transthoracique, un électrocardiogramme, et un monitoring cardiaque automatisé ou un holter ECG, d’au moins 24 heures. Il n’est pas défini de bilan biologique minimal. Les ESUS regroupent de nombreuses sources et causes potentielles d’IC, qui sont détaillées dans le tableau 2. Les plus nombreuses correspondent à des sources cardio-emboliques dites mineures, souvent d’origine structurelle ou rythmique. L’hypothèse sous-tendant le regroupement de ces diverses sources emboliques sous le terme d’ESUS est qu’elles sont toutes associées à la formation d’un thrombus, qui pourrait être évitée par la prescription d’un traitement anticoagulant, particulièrement d’un anticoagulant oral direct en raison d’un risque d’hémorragie intracrânienne plus faible qu’avec les anti-vitamine K(4). Il est cependant à noter qu’une majorité de patients ESUS ne présentent aucune des causes mentionnée dans le tableau 2, l’ensemble du bilan étiologique étant strictement négatif. Plusieurs essais randomisés sponsorisés par l’industrie pharmaceutique visent à comparer, suite à un ESUS récent, un anticoagulant oral direct à l’aspirine, qui reste le traitement de référence dans les IC cryptogéniques(5-8). Les résultats de l’étude NAVIGATE ESUS, qui concerne le rivaroxaban, ont été publiés en 2018 dans le New England Journal of Medicine(6). NAVIGATE ESUS était un essai international contrôlé randomisé en double aveugle visant à comparer le rivaroxaban 15 mg/j à l’aspirine 100 mg/j chez les patients de plus de 49 ans ayant présenté un ESUS datant de 7 jours à 6 mois. Les patients de 50 à 59 ans devaient en outre présenter au moins l’un des facteurs de risque cérébro-vasculaires suivants : hypertension artérielle, diabète, tabagisme actif non sevré, antécédent d’IC, insuffisance cardiaque. Une particularité de NAVIGATE ESUS est que la réalisation d’une imagerie intracrânienne n’était pas indispensable avant de pouvoir poser le diagnostic d’ESUS. Le critère de jugement principal d’efficacité était la survenue d’un accident vasculaire cérébral (ischémique ou hémorragique) ou d’une embolie systémique. Les accidents ischémiques transitoires n’étaient pas inclus dans ce critère de jugement(9). Les critères de jugement secondaires d’efficacité incluaient un critère composite comportant décès d’origine vasculaire, accident vasculaire cérébral, embolie systémique et infarctus du myocarde ; la mortalité toutes causes confondues ; la survenue d’un accident vasculaire cérébral invalidant ou fatal. Le critère de jugement principal de sécurité était la survenue d’une hémorragie majeure, définie selon les critères de l’International Society of Thrombosis and Hemostasis(10). Les critères de jugement secondaires de sécurité incluaient, d’une part, la survenue d’une hémorragie fatale ou engageant le pronostic vital et, d’autre part, la survenue d’une hémorragie intracrânienne (traumatique ou non traumatique). Les critères de jugement étaient adjudiqués par un comité dédié. L’analyse principale de cet essai de supériorité était réalisée en intention de traiter. L’objectif de recrutement de l’étude a été atteint, avec l’inclusion de 7 213 patients en 34 mois au sein de 31 pays, notamment en Europe de l’Ouest (43 % des inclus). Cependant, NAVIGATE ESUS a été arrêtée prématurément après la deuxième analyse intermédiaire, en raison, d’une part, d’un sur-risque hémorragique dans le bras rivaroxaban et, d’autre part, pour futilité. À l’issue de la randomisation, les facteurs de confusion potentiels étaient parfaitement équilibrés entre les deux groupes. L’âge moyen était de 67 ans, et le délai médian entre l’IC qualifiant et la randomisation était de 4 semaines. Il est à noter que les patients inclus avaient été quasi exclusivement victimes d’un IC mineur, avec un score clinique de sévérité très faible au moment de la randomisation (NIHSS médian à 1). Seuls 10 % des patients présentaient un aspect d’IC multiples en imagerie. Le suivi médian était de 11 mois, et le taux annualisé du critère de jugement principal d’efficacité était de 5,1 % dans le bras rivaroxaban, contre 4,8 % dans le bras aspirine (HR 1,07 ; IC95% : 0,87-1,33 ; p = 0,52). Le taux annualisé de récidive d’IC était de 4,7 % dans les deux bras. Le taux annualisé de survenue du critère principal de sécurité (hémorragie majeure) était 1,8 % dans le bras rivaroxaban, contre 0,7 % dans le bras aspirine (HR 2,72 ; IC95 % : 1,68-4,39 ; p < 0,001), et celui d’hémorragie intracrânienne symptomatique était également en défaveur du rivaroxaban (0,6 % contre 0,1 %, HR 4,02 ; IC95% : 1,51-10,7 ; p = 0,003). Le taux d’hémorragie fatale ou engageant le pronostic vital était deux fois plus élevé chez les patients traités par anticoagulant. Aucune analyse de sous-groupe n’était en faveur du rivaroxaban. Plusieurs pistes peuvent être avancées pour expliquer les résultats décevants de cette étude. Il est possible que les critères d’inclusions aient été trop larges, reflétant une grande hétérogénéité dans les mécanismes responsables de l’IC et entraînant une dilution du possible bénéfice de l’anticoagulation. Une limite potentielle de la notion d’ESUS est en effet que celle-ci regroupe des patients hétérogènes et des sources emboliques potentielles très diverses. En particulier, la présence d’un foramen ovale perméable (FOP) est listée parmi celles-ci, car le concept d’ESUS a été défini avant la publication des essais randomisés montrant une supériorité de la fermeture du FOP par rapport au traitement médical en prévention secondaire de l’IC cryptogénique(11-13), avec un bénéfice possiblement plus important en cas de FOP large ou d’association à un anévrisme du septum interauriculaire(14). Il est cependant à noter que ces essais n’ont pas été conçus pour comparer spécifiquement fermeture du FOP et anticoagulation efficace(14). Il est regrettable que le bilan étiologique minimal dans le cadre des ESUS ne comporte ni épreuve de contraste ni échocardiographie transœsophagienne. Certaines sources emboliques rassemblées sous le nom d’ESUS correspondent à des embolies artéro-artérielles à partir d’une plaque athéroscléreuse, au niveau de l’aorte ou bien des artères extra- ou intracrâniennes. La cause des IC chez ces patients pourrait être considérée comme liée à l’athérosclérose des artères de gros calibre selon certaines classifications étiologiques(15). En effet, les plaques réalisant une sténose de moins de 50 % font partie intégrante des ESUS, et ce même si elles présentent des caractères de vulnérabilité comme une hémorragie intra-plaque ou une ulcération. On peut faire l’hypothèse que ces patients pourraient bénéficier davantage d’un traitement antiplaquettaire optimisé et d’une statine à forte dose que d’une anticoagulation efficace(16,17). L’athérome de la crosse de l’aorte est également listé parmi les causes d’ESUS mais le bilan étiologique minimal (tableau 1) ne comprend malheureusement pas d’exploration de la crosse aortique. Il a été montré que la présence d’une plaque de plus de 4 mm, d’un aspect ulcéré ou d’un élément mobile sont associés à un risque 3 à 4 fois plus important d’IC par rapport à l’absence de plaque(18). Cependant, le traitement optimal pour ces lésions reste mal codifié. L’essai thérapeutique randomisé ARCH a comparé l’association aspirine-clopidogrel à un traitement anticoagulant par warfarine (INR cible entre 2 et 3) après un IC, un accident ischémique transitoire (AIT) ou une embolie systémique chez des patients porteurs d’une plaque aortique présentant les caractéristiques de vulnérabilité décrites ci-dessus(19). En raison d’une dynamique de recrutement insuffisante, peut être favorisé par l’absence de bras comportant uniquement de l’aspirine, l’étude a été arrêtée par défaut de financement après l’inclusion de 349 patients, suivis en moyenne 3,4 ans. En conséquence, cette étude n’avait malheureusement pas la puissance statistique nécessaire pour conclure. Le critère de jugement principal, composite d’IC, infarctus du myocarde, embolie systémique, hémorragie intracrânienne et décès vasculaire, était observé chez 7,6 % des patients du bras bithérapie antiplaquettaire, contre 11,3 % dans le bras anticoagulant (HR 0,76 ; IC95% : 0,36-1,61 ; p = 0,5). La fibrillation atriale (FA) occulte est vraisemblablement une cause d’ESUS de premier plan. Le bilan étiologique minimal pour pouvoir poser le diagnostic d’ESUS est cependant particulièrement maigre concernant la recherche d’une FA paroxystique, n’imposant que 24 heures d’enregistrement automatisé. Depuis, deux études récentes ont montré que l’obtention d’un enregistrement prolongé permet de détecter beaucoup plus fréquemment une FA dans le cadre d’un IC dont le bilan étiologique initial est négatif. L’étude contrôlée randomisée EMBRACE-AF, conduite chez 572 patients d’au moins 55 ans ayant été victimes d’un IC ou d’un AIT cryptogénique de moins de 6 mois, a montré que la mise place d’un holter ECG de 30 jours permettait de détecter une FA ou un flutter de plus de 30 secondes chez 16,1 % des patients, contre 3,2 % dans le groupe contrôle, qui consistait en la réalisation d’un simple holter ECG de 24 h(20). Il suffirait ainsi de réaliser un holter ECG de 30 jours chez 8 patients pour mettre en évidence une FA ou un flutter supplémentaire par rapport à la prise en charge par holter de 24 h (« Number needed to screen » = 8). La proportion de patients pour lesquels un épisode de FA d’au moins 2 minutes 30 était détectée était également significativement plus élevée dans le bras holter prolongé (9,9 % contre 2,5 %, p < 0,001). L’étude CRYSTAL-AF a quant à elle comparé de manière randomisée la mise en place d’un holter implantable à une stratégie diagnostique dite conventionnelle chez 441 patients d’au moins 40 ans, victimes d’un IC ou d’un AIT cryptogénique de moins de 3 mois(21). Au sein du groupe contrôle, un ECG et/ou un holter ECG (le plus souvent de 24 h) étaient réalisés périodiquement à la discrétion de chaque investigateur, les visites étant programmée à 1 mois, 6 mois, 12 mois puis tous les 6 mois jusqu’à la fin du suivi. À 6 mois, un épisode de FA d’au moins 30 secondes était détecté chez 8,9 % des patients du groupe holter implantable, contre 1,4 % des patients du groupe contrôle (p < 0,001 ; « Number needed to screen » = 14). À 12 mois, le taux de détection de la FA était de 12,4 % dans le groupe holter implantable, contre 2,0 % dans le groupe contrôle (p < 0,001). Le taux de récidive d’IC/AIT était de 5,2 % dans le groupe holter implantable, contre 8,6 % dans le bras contrôle, mais la puissance statistique n’était pas adéquate pour conclure concernant ce critère de jugement secondaire. Ces deux études suggèrent donc qu’un holter ECG de 24 h n’est pas suffisant dans le cadre d’un IC cryptogénique, bien qu’il soit possible que des enregistrements prolongés puissent augmenter le risque de sur-diagnostic, avec la mise en évidence de brefs épisodes de FA sans rapport avec l’IC qualifiant. Au sein de NAVIGATE ESUS, seuls 34 % des patients avaient eu un holter ECG d’au moins 48 h avant de retenir le diagnostic d’ESUS(6). Bien que publiée en 2014, il est possible que la définition actuelle des ESUS soit déjà partiellement obsolète. Il semble en effet désormais indispensable, avant de poser le diagnostic d’IC cryptogénique ou celui d’ESUS, de rechercher systématiquement, d’une part, un FOP chez les patients de 60 ans ou moins et, d’autre part, une fibrillation atriale paroxystique par un holter ECG prolongé voire la mise en place d’un holter implantable chez les patients de 50 ans ou plus, en raison de l’existence d’un traitement spécifique pour ces deux causes d’IC. Un meilleur phénotypage clinique et paraclinique des ESUS pourrait permettre d’identifier des groupes de patients plus homogènes, dont certains pourraient potentiellement bénéficier d’un traitement anticoagulant au long cours. Cependant, malgré ses limites actuelles, le concept d’ESUS semble permettre l’identification de patients à risque élevé de récidive, le taux annualisé d’IC étant de 5% dans le bras contrôle de NAVIGATE ESUS(6). Les essais contrôlés randomisés RESPECT-ESUS (NCT 02239120) et ATTICUS (NCT 02427126), évaluant respectivement le dabigatran et l’apixaban chez des patients présentant les actuels critères diagnostiques d’ESUS, devraient apporter un éclairage complémentaire sur l’intérêt éventuel d’une anticoagulation efficace par une autre molécule que le rivaroxaban pour cette situation clinique courante(7,8). "Cardiologie Pratique : publication avancée en ligne"