Faut-il prescrire une statine à tous les diabétiques ?

    Il est actuellement clairement reconnu que les patients diabétiques de type 2 présentent un risque cardiovasculaire significativement augmenté, 3 à 5 fois supérieur à celui de la population non diabétique. Parmi les facteurs en cause dans la plus grande fréquence et la plus grande sévérité des accidents cardiovasculaires au cours du diabète de type 2, les anomalies lipidiques apparaissent jouer un rôle primordial. Ainsi, la question du traitement hypolipidémiant est essentielle dans l'objectif de réduire le risque cardiovasculaire des patients diabétiques.   Rappel des caractéristiques de la dyslipidémie du diabète de type 2(1) La dyslipidémie du diabète de type 2 est caractérisée par la présence d'anomalies quantitatives et qualitatives des lipoprotéines. Les anomalies quantitatives sont représentées par une hypertriglycéridémie et une baisse du HDL-cholestérol. En revanche, le taux de LDL-cholestérol est le plus souvent normal ou très modérément augmenté chez les patients diabétiques de type 2. Les anomalies qualitatives à caractère athérogène : - on note la présence de VLDL de grande taille (VLDL1), enrichies en cholestérol et en triglycérides, facilement captées par les macrophages, donnant naissance aux cellules spumeuses qui forment le lit de la plaque d'athérome ; - on note aussi la présence de LDL denses, de petite taille, enrichies en triglycérides, dont on connaît le caractère particulièrement athérogène en raison d'une oxydabilité accrue et d'une captation préférentielle par les macrophages ; - il est aussi observé une augmentation des LDL oxydées à fort potentiel athérogène. Ainsi, les anomalies lipidiques observées au cours du diabète de type 2 sont variées, et les cibles lipidiques ne doivent pas se limiter au seul LDL-cholestérol mais comprendre aussi les triglycérides, le HDL-cholestérol et les anomalies qualitatives des LDL.   Résultats des études d'intervention avec les statines chez les patients diabétiques de type 2   Dans l'étude 4S, l'analyse d'un sous-groupe limité à 202 patients diabétiques a objectivé une réduction de 55 % du risque de survenue d'accidents cardiovasculaires (p = 0,002) sous simvastatine(2). Dans l'étude de prévention secondaire CARE, l'analyse du sous-groupe de 586 patients diabétiques, a mis à jour une réduction de 25 % de la morbidité cardiovasculaire (p = 0,05) sous pravastatine(3). Dans l'étude de prévention primo-secondaire HPS, chez les 5 963 patients diabétiques, il a été observé sous simvastatine, une réduction significative de 25,8 % du risque de survenue d'accidents cardiovasculaires(4). D'une façon générale, l'analyse de ces différentes études d'intervention fait apparaître que l'efficacité du traitement par statines pour réduire le risque cardiovasculaire chez les patients diabétiques est comparable à ce qui est observé chez les sujets non diabétiques. L'étude de prévention primaire CARDS, réalisée chez 2 838 patients diabétiques de type 2, a mis en évidence une réduction significative du risque d'événements cardiovasculaires majeurs de 37 % sous 10 mg d'atorvastatine(5). Dans le sous-groupe des 753 patients diabétiques de l'étude TNT, comparant l'efficacité de 80 mg d'atorvastatine vs 10 mg d'atorvastatine, il a été observé une réduction significative de 25 % des événements cardiovasculaires majeurs (p = 0, 026)(6). Une métaanalyse récente confirme que le bénéfice cardiovasculaire obtenu sous statines est directement lié à la réduction du LDL-cholestérol, et estimé à - 21 % pour une diminution de 1 mmol/l (0,39 g/l) de LDL-cholestérol(7). Ces résultats ont ainsi conduit à recommander de réduire le taux plasmatique de LDL-cholestérol, principalement à l'aide de statines, chez les patients diabétiques, et plus particulièrement chez ceux ayant un risque cardiovasculaire élevé.   Recommandations actuelles sur la prise en charge des anomalies lipidiques du patient diabétique(8) Chez le patient diabétique ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire avérée, ainsi que chez le patient de type 2 à haut risque vasculaire, il est recommandé d'obtenir une valeur de LDL-cholestérol < 1 g/l. Le patient diabétique de type 2 à haut risque cardiovasculaire et celui présentant une atteinte rénale, définie par une protéinurie > 300 mg/24 h et/ou une clairance de la créatinine < 60 ml/min et le patient diabétique de type 2 avec un diabète depuis plus de 10 ans et au moins 2 des facteurs de risque suivants : l'âge (homme ≥ 50 ans, femme ≥ 60 ans), antécédents familiaux de maladie coronaire précoce (avant 55 ans chez un apparenté masculin, avant 65 ans chez un apparenté féminin), tabagisme actuel ou arrêté depuis moins de 3 ans, hypertension artérielle traitée ou non, HDL-cholestérol < 0,40 g/l, quel que soit le sexe, microalbuminurie (> 30 mg/ 24 h). L'objectif d'un LDL-cholestérol < 1 g/l est aussi recommandé chez les patients diabétiques de type 2 présentant un risque cardiovasculaire > 20 % dans les 10 ans (calculé à l'aide des équations de risque). Lorsque le patient diabétique de type 2 n'est pas à haut risque vasculaire, une prise en charge diététique sera nécessaire dans tous les cas lorsque le LDL-cholestérol est > 1,60 g/l. En prévention primaire, un objectif de LDL-cholestérol < 1,9 g/l sera réservé aux rares patients sans autre facteur de risque cardiovasculaire associés dépourvus de microangiopathie et dont le diabète évolue depuis moins de 5 ans. Un objectif de LDL-cholestérol < 1,6 g/l sera réservé aux patients ayant un seul facteur de risque associé. Enfin, l'objectif est d'obtenir un LDL-cholestérol < 1,3 g/l chez les patients présentant au moins 2 facteurs de risque additionnels à un diabète évoluant depuis moins de 10 ans. Afin d'obtenir ces objectifs de LDL-cholestérol, l'utilisation d'une statine en première intention est recommandée. Notons qu'en cas d'hypertriglycéridémie > 4 g/l, les statines seront contre-indiquées et un traitement par fibrates sera instauré.   Faut-il associer un autre traitement hypolipidémiant aux statines ? Si les statines ont clairement montré une réduction des événements cardiovasculaires chez les patients diabétiques, on est frappé de voir que, même sous statines, les diabétiques de type 2 conservent un risque cardiovasculaire extrêmement élevé. Ainsi, à titre d'exemple, dans l'étude HPS, le risque cardiovasculaire à 5 ans, chez les patients diabétiques avec antécédents cardiovasculaires, demeure très élevé sous statines (33,4 %), significativement plus élevé que chez les patients non diabétiques avec antécédents cardiovasculaires traités par placebo (25,7 %). Ce risque cardiovasculaire résiduel sous statines est lié au fait que celles-ci présentent une action essentiellement sur la réduction du LDL-cholestérol mais ont une efficacité très faible, voire nulle sur l'hypertriglycéridémie, le HDL-cholestérol et les LDL petites et denses. C'est la raison pour laquelle il est nécessaire d'envisager, dans le traitement hypolipidémiant des patients diabétiques de type 2, une thérapeutique complémentaire aux statines dont les objectifs lipidiques vont au-delà du LDL-cholestérol. Un tel traitement complémentaire pourrait être les fibrates. Cependant, les résultats de l'étude FIELD menée avec le fénofibrate ont été décevants et nous ne disposons pas d'études ayant évalué l'intérêt d'une association statines + fibrates sur la réduction du risque cardiovasculaire dans le diabète de type 2. Une telle étude est en cours (ACCORD) et devrait permettre à l'avenir d'apporter une réponse. Une autre alternative peut être l'utilisation d'agonistes PPARg (ou glitazones). En effet, ces agents à action hypoglycémiante ont aussi des effets bénéfiques sur les lipides. La pioglitazone (Actos®) et la rosiglitazone (Avandia®) augmentent sensiblement le HDL-cholestérol et réduisent le nombre de LDL petites et denses. En outre, la pioglitazone réduit l'hypertriglycéridémie. Cette dernière a fait la preuve de son efficacité pour diminuer le risque d'événements cardiovasculaires majeurs chez les patients diabétiques de type 2 dans l'étude PROactive(9). L'analyse des données de cette étude fait apparaître que l'effet de la pioglitazone sur le risque cardiovasculaire est additionnel et indépendant de celui des statines.   En pratique Le traitement par statines est largement indiqué chez les patients diabétiques de type 2, en raison de leur risque cardiovasculaire élevé. L’utilisation des statines devra toujours se faire selon les recommandations actuelles dans la perspective d’atteindre l’objectif de LDL-cholestérol que l’on s’est fixé et en respectant les contre-indications (en particulier hypertriglycéridémie > 4 g/l). À côté du traitement par statines, on est en droit de se poser la question (non encore totalement résolue) d’un traitement hypolipidémiant associé dans le souci de réduire le risque cardiovasculaire résiduel observé, chez les diabétiques traités par statines.