Saxagliptine : un nouvel anti-diabétique inhibiteur des DDP4 bientôt disponible

Le contrôle des facteurs de risque cardiovasculaire ne doit pas occulter le contrôle glycémique   Si la prise en charge intensive des facteurs de risque cardiovasculaires fait actuellement l’unanimité chez le diabétique, les études d’intervention UKPDS-long term, ACCORD, ADVANCE, post-STENO2 et VADT indiquent que la réduction significative des événements cardiovasculaires est retardée de plusieurs années, malgré un contrôle strict de la glycémie et de l’HbA1c. En effet, ces complications représentent l’aboutissement de décennies de glycation, dont les conséquences ne sont pas réversibles à court terme. Au total, une stratégie de contrôle intensif de la glycémie avec un objectif d’HbA1c < 6,5 %, en veillant à éviter la prise de poids, apparaît comme probablement bénéficiaire chez les patients ayant une HbA1c < 8 %, avec une durée d’évolution du diabète < 10 ans.   C’est pourquoi la prise en charge du diabète doit cibler les facteurs de risque cardiovasculaire mais également rechercher un contrôle glycémique strict le plus précocement possible dans l’évolution de la maladie.   À cet égard, les récents inhibiteurs de la DDP-4 complètent à point nommé l’arsenal thérapeutique hypoglycémiant dans le diabète de type 2. Ces molécules augmentent les taux circulant d’incrétines (GLP-1 et GIP), qui elles-mêmes réduisent, au niveau pancréatique, la production de glucagon et augmentent celle d’insuline, avec une moindre production hépatique de glucose et une diminution de la glycémie. Fait intéressant, les effets des incrétines sont glucose-dépendants, de sorte qu’en dehors des périodes postprandiales, lorsque la glycémie est basse, il n’y a pas de stimulation de l’insuline ni suppression de la sécrétion de glucagon.   Saxagliptine : un nouvel antidiabétique inhibiteur de la DDP-4   La saxagliptine (Onglyza) est une molécule originale appartenant à la classe thérapeutique des inhibiteurs de la DDP-4. Elle est approuvée depuis juillet 2009 aux USA et vient d’obtenir son AMM pour la France. Son développement clinique a inclus près de 5 000 patients, dont plus de 4 000 traités par saxagliptine en monothérapie ou en association, avec une efficacité significative sur les 3 paramètres clés du contrôle glycémique : la glycémie à jeun, la glycémie post-prandiale et l’HbA1c.   Utilisée en monothérapie durant 24 semaines chez des diabétiques ayant une hémoglobine glyquée à environ 8 %, la saxagliptine entraîne une baisse de 0,4 à 0,5 % de l’HbA1c vs + 0,2 % avec un placebo. Chez les diabétiques insuffisamment contrôlés par la metformine (HbA1c = 8,1 %), l’adjonction de saxagliptine permet de gagner 0,7 % sur l’hémoglobine glyquée, à la dose de 5 mg/j versus + 0,1 % dans le groupe placebo (p < 0,0001), avec une incidence comparable d’hypoglycémies dans les deux groupes. Des baisses similaires ont été observées en ajoutant la saxagliptine à un sulfamide hypoglycémiant (-0,5 % et -0,6 % vs +0,1 %) ou à une glitazone (-0,7 % et -0,9 % vs -0,3 %) chez des diabétiques insuffisamment équilibrés en monothérapie. Toutefois, les hypoglycémies ont été un peu plus fréquentes en cas d’association à un sulfamide, suggérant que la dose de sulfamide doit être diminuée en cas d’association à la saxagliptine.   Une réduction de 0,5 à 1 % de l’HbA1c avec peu de risques d’hypoglycémie   Chez des patients naïfs de traitement anti-diabétique (HbA1c = 9,4 %), un traitement d’emblée par une association de saxagliptine et de metformine permet de réduire l’HbA1c de 2,5 % versus 2 % avec le metformine associée à un placebo (p < 0,0001), avec une proportion de patients atteignant la valeur seuil de 7 % supérieure dans le groupe saxagliptine (60 % des patients vs 41 %, p < 0,05). L’incidence d’hypoglycémies a été de 3,4 % dans le groupe metformine + saxagliptine 5 mg vs 4 % dans le groupe metformine + placebo.   Globalement, la saxagliptine permet donc une baisse de 0,5 à 1 % de l’HbA1c et fait preuve d’une bonne tolérance, comparable à celle du placebo, excepté en ce qui concerne les céphalées, dont la fréquence est cependant limitée, de 6,5 % vs 5,9 % avec un placebo.   La saxagliptine est administrée en une prise quotidienne à 5 mg, sans tenir compte des horaires des repas. D’après un symposium des laboratoires AstraZeneca et BMS