FA et IC : impact du traitement de l'insuffisance cardiaque

Valeur pronostique de la FA   Si les résultats sont convergents pour démontrer que la survenue d’une fibrillation atriale chez le patient antérieurement en rythme sinusal est un élément de mauvais pronostic en postinfarctus du myocarde compliqué de dysfonction ventriculaire gauche (EHJ 1999 ; 20 : 748-54) et au cours de l’insuffisance cardiaque, y compris chez les patients traités de manière optimale (EHJ 2005 ; 26 : 1306-8), la valeur pronostique péjorative de la fibrillation atriale permanente est inconstamment retrouvée et pourrait varier en fonction de l’étiologie de la cardiomyopathie. Ainsi, au cours des cardiomyopathies ischémiques, un registre danois a récemment confirmé que l’existence d’une fibrillation atriale permanente était associée en analyse multivariée à une augmentation, certes modeste (12 %) mais significative, du risque de mortalité (EHJ 2006 ; 27 : 2866-70). Le traitement de l’insuffisance cardiaque doit donc prévenir la survenue d’une arythmie atriale et, chez les patients en fibrillation atriale permanente, améliorer les symptômes et le pronostic.   Prévention de la FA chez l’insuffisant cardiaque La prévention des arythmies atriales par le traitement de l’insuffisance cardiaque a récemment fait l’objet de nombreux travaux, correspondant le plus souvent à une analyse post-hoc d’études plus anciennes.   Bêtabloquants Les effets des bêtabloquants, dont l’action antiarythmique est établie de longue date, ont été analysés au cours de la dysfonction ventriculaire gauche du postinfarctus grâce à l’étude CAPRICORN. Chez 1 959 patients traités par IEC, l’incidence d’une arythmie atriale (fibrillation ou flutter) a été de 5,4 % dans le groupe placebo et 2,3 % dans le groupe carvédilol, soit une diminution de 59 % du risque d’arythmie (RR = 0,41 ; IC 95 % = 0,25-0,68 ; p = 0,0003) (J Am Coll Cardiol 2005 ; 45 : 525-30). Au cours de l’insuffisance cardiaque, une analyse post-hoc de l’étude MERIT-HF, incluant 3 132 patients en rythme sinusal à l’état de base a également retrouvé une diminution de 48 % du risque de survenue de fibrillation atriale sous métoprolol (RR = 0,52 ; IC 95 % = 0,37-0,75 ; p = 0,0004) (Eur J Heart Fail 2006 ; 8 : 539-46). Ce sujet a fait l’objet récemment d’une métaanalyse de sept études randomisées, ayant testé l’efficacité des bêtabloquants versus placebo au cours de la dysfonction ventriculaire gauche du postinfarctus et dans l’insuffisance cardiaque, chez 11 952 patients traités par IEC. Le traitement bêtabloquant a diminué de 27 % le risque de survenue d’une fibrillation atriale (IC 95 % : 14-38 ; p < 0,001) (Eur Heart J 2007 ; 28 : 457-62). Il n’existe pas d’hétérogénéité entre ces différentes études (test d’hétérogénéité : p = 0,096) ; seule l’étude SENIORS ne retrouve pas de diminution du risque d’arythmie atriale sous nébivolol. Cependant cet essai a inclus des patients âgés de plus de 70 ans qui présentaient une forte prévalence d’arythmie atriale à l’inclusion (35 %) par rapport aux autres études (13 %). Ces effets antiarythmiques des bêtabloquants peuvent être dus aussi bien à l’atténuation des actions du système nerveux sympathique sur l’automaticité et la conduction cardiaques qu’ils induisent, que sur leur effet anti-remodelage ventriculaire qui a pour conséquence de diminuer les pressions télédiastoliques ventriculaires et auriculaires gauches. De plus, au cours des cardiopathies ischémiques, les bêtabloquants pourraient prévenir l’ischémie atriale et le développement d’une fibrose myocardique.   Bloqueurs du SRA Les médicaments bloquant le système rénine-angiotensine ont également démontré des effets bénéfiques sur la prévention de la fibrillation atriale. Dans l’étude TRACE, qui a étudié les effets des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) au cours du postinfarctus du myocarde compliqué de dysfonction ventriculaire gauche systolique, le risque de développer une fibrillation atriale au cours d’un suivi moyen de 2,2 ans est de 5,3 % sous placebo et de 2,8 % sous trandolapril, soit une diminution de 55 % (RR = 0,45 ; IC 95 % = 0,26-0,76) (Circulation 1999 ; 100 : 376-40). Au cours de l’insuffisance cardiaque modérée, une analyse rétrospective d’un seul des centres de l’étude SOLVD, n’ayant inclus que 374 patients en rythme sinusal présentant une dysfonction ventriculaire gauche systolique, a retrouvé une incidence de fibrillation atriale au cours du suivi de 24 % sous placebo et de 5,4 % sous énalapril (p < 0,0001) (Circulation 2003 ; 107 : 2936-31). Les effets des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) sur le risque de survenue d’une arythmie atriale au cours de l’insuffisance cardiaque ont été étudiés de manière prospective au cours du programme CHARM où l’incidence des nouveaux cas de fibrillation atriale constituait un critère secondaire préspécifié (Am Heart J 2006 ; 151 : 885-91). Chez 6 446 patients en rythme sinusal à l’entrée de l’étude, le pourcentage de survenue d’une fibrillation atriale a été de 6,67 % sous placebo et de 5,49 % sous candésartan, soit une diminution de 20 % du risque d’arythmie atriale (RR = 0,80 ; IC 95 % = 0,65-0,99 ; p = 0,039). Bien qu’aucune hétérogénéité des effets du candésartan sur la prévention de la fibrillation atriale n’ait été observée entre les trois bras du programme CHARM (test hétérogénéité : p = 0,57), le bénéfice du candésartan apparaît plus marqué au cours de l’insuffisance cardiaque par altération de la fonction systolique, où il induit une diminution de 22 % du risque de survenue d’arythmie atriale (RR = 0,78 ; IC 95 % = 0,61-0,99 ; p = 0,47), qu’au cours de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée où la diminution du risque de fibrillation atriale n’est plus que de 11 % (RR = 0,89 ; IC 95 % = 0,62-1,29). Ces données, associées au fait que l’étude SENIORS, qui est la seule étude réalisée avec les bêtabloquants qui ait inclus des patients présentant des fraction d’éjection pouvant être > 35 %, n’ait pas retrouvé de diminution du risque d’arythmie atriale sous nébivolol, suggère que la prévention des arythmies atriales pourrait être plus difficile au cours de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée. Au cours du programme CHARM, les effets bénéfiques du candésartan paraissent indépendants des traitements associés, puisque retrouvés aussi bien chez les patients recevant ou non un IEC, ou traités ou non par bêtabloquant, ce qui suggère un effet additif de ces trois classes thérapeutiques. La prévention des arythmies atriales pourrait être plus difficile au cours de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée. L’analyse de l’étude Val-Heft confirme cet effet additif des ARAII et des IEC sur la prévention des arythmies atriales au cours de l’insuffisance cardiaque (Am Heart J 2005 ; 149 : 548-57). En effet, dans cet essai portant sur des patients antérieurement traités par IEC, le risque de survenue d’une fibrillation atriale chez les patients dont la grande majorité était ainsi traitée par IEC est de 7,95 % sous placebo et de 5,12 % sous valsartan, soit une diminution du risque d’arythmie atriale de 37 % (p = 0,0002). Par rapport au placebo, ce bénéfice du valsartan est aussi bien retrouvé dans le petit sous-groupe de patients sans IEC (6,13 vs 4,83 %) que dans l’immense majorité des patients sous IEC (5,15 vs 8,01 %), confirmant l’effet additif d’un blocage à deux niveaux du système rénine-angiotensine. Récemment, une métaanalyse a étudié les effets préventifs sur la survenue d’une fibrillation atriale des IEC et des ARAII, portant sur onze études incluant 56 308 patients, dont quatre études portant sur l’insuffisance cardiaque (10 319 patients) et deux études en postinfarctus (18 288 patients) (J Am Coll Cardiol 2005 ; 45 : 1832-9). Dans les sept essais portant sur les IEC, par rapport au placebo, ces derniers ont diminué de 28 % le risque de survenue d’une fibrillation atriale (RR = 0,72 ; IC 95 % = 0,58-0,93). Dans les cinq études portant sur les ARAII, ces médicaments par rapport au placebo ont diminué de 29 % le risque de survenue d’une fibrillation atriale (RR = 0,71 ; IC 95 % = 0,60-0,84). Ainsi, les effets bénéfiques des IEC ou des ARAII sont tout à fait comparables et, dans les quatre études portant sur l’insuffisance cardiaque, ils diminuent de 44 % le risque de survenue d’une fibrillation atriale. Le système rénine-angiotensine-aldostérone étant impliqué dans les processus de remodelage auriculaire anatomique, structural et électrique, conduisant à l’apparition de la fibrillation atriale, l’action des agents bloquant ce système, démontrée par l’expérimentation animale, apparaît plurifactorielle. À côté des effets hémodynamiques diminuant les pressions télédiastoliques ventriculaire et auriculaire gauches et ainsi le stress pariétal atrial, les IEC et les ARAII ont des effets bénéfiques sur le remodelage électrique et structural auriculaire et préviennent la dilatation, la fibrose et l’apoptose atriales.   Statines Dans l’avenir, les statines pourraient également participer à la prévention des arythmies atriales au cours de l’insuffisance cardiaque. En effet, récemment, l’atorvastatine a démontré dans un essai prospectif son efficacité dans la prévention de la fibrillation atriale survenant en postopératoire de chirurgie cardiaque, diminuant le risque de fibrillation de 71 % par rapport au placebo (RR = 0,39 ; IC 95 % = 0,18-0,85 ; p = 0,017) (Circulation 2006 ; 114 : 1457-61). Il faudra donc analyser dans les essais CORONA et GISSI Heart Failure, les effets sur les troubles du rythme auriculaire de la rosuvastatine. Cependant, pour si intéressants qu’ils soient, ces effets bénéfiques sur la prévention des arythmies atriales des bêtabloquants, des IEC et des ARAII ne modifient pas nos modalités de traitement de l’insuffisance cardiaque puisque, selon les dernières recommandations (Eur Heart J 2005 ; 26 : 1145-40), leur utilisation s’imposait déjà pour l’immense majorité de nos patients présentant une insuffisance cardiaque systolique ou à fraction d’éjection préservée. Néanmoins, l’effet additif des IEC et des ARAII sur la prévention des arythmies atriales est un argument supplémentaire pour utiliser cette association plus fréquemment et plus précocement. Traitement de la FA chez l’insuffisant cardiaque Les recommandations concernant le traitement de la fibrillation atriale parues récemment (Eur Heart J 2006 ; 27 : 1979-2030) renseignent sur la conduite à tenir en cas d’insuffisance cardiaque à fonction systolique altérée. Si la fibrillation atriale est non permanente et récidivante, seule l’amiodarone peut être utilisée pour maintenir le rythme sinusal (classe I, niveau C). En cas d’échec de ce traitement, une ablation par radiofréquence doit être envisagée. Si la fibrillation atriale est permanente, chez les patients asymptomatiques, les bêtabloquants, les digitaliques ou leur association peuvent être utilisés pour contrôler la fréquence ventriculaire (classe I, niveau B) ; chez les patients symptomatiques, les digitaliques devraient être le premier traitement (classe IIa, niveau C) ; l’association de la digoxine et des bêtabloquants semble plus efficace que chacun des deux composants en monothérapie (classe IIa, niveau B) ; un traitement anticoagulant par warfarine devra être introduit (classe I, niveau C).   Pronostic L’impact des traitements de l’insuffisance cardiaque compliquée de fibrillation atriale permanente sur le pronostic de la maladie reste discuté. En effet, si les bêtabloquants sont utiles pour diminuer la fréquence ventriculaire de l’arythmie, leur effet sur la mortalité semble moindre que chez les patients en rythme sinusal.   Bêtabloquants Alors qu’au cours de l’étude CIBIS 2, le bisoprolol avait moins diminué la fréquence ventriculaire chez les patients en fibrillation atriale (- 8,8 bpm) que chez ceux en rythme sinusal (- 10,6 bpm ; p = 0,02), (Circulation 2001 ; 103 : 1428-33), dans l’étude MERIT-HF le métoprolol a diminué de manière similaire la fréquence ventriculaire chez les patients en fibrillation atriale (- 14,8 bpm) et en rythme sinusal (- 13,7 bpm ; ns) (Eur J Heart Fail 2006 ; 8 : 539-46), confirmant les données de l’US Carvedilol Program (Am Heart J 2001 ; 142 : 498-501). Dans ce dernier travail, le carvédilol a amélioré la fraction d’éjection de manière similaire chez les patients en fibrillation atriale ou en rythme sinusal et semblait réduire le critère combiné décès et hospitalisations pour insuffisance cardiaque (7 vs 19 % sous placebo ; p = 0,055). Ces résultats doivent cependant être interprétés avec prudence en raison du faible nombre de patients inclus, 136 en fibrillation atriale, dont seulement 84 traités par carvédilol. Deux analyses post-hoc d’études à plus large échelle n’ont, en effet, pas pu démontrer de bénéfice sur la mortalité des bêtabloquants chez les patients insuffisants cardiaques en fibrillation atriale. Au cours de l’étude CIBIS II où 521 patients en fibrillation atriale à l’admission ont pu être analysés, aucun effet bénéfique du bisoprolol n’a été retrouvé sur la mortalité chez les patients en fibrillation atriale (RR = 1,161 ; p = 0,55) alors que ce bêtabloquant diminuait significativement la mortalité chez les patients en rythme sinusal (RR = 0,58 ; p = 0,0003) (Circulation 2001 ; 103 : 1428-33). Au cours de l’étude MERIT-HF, où 556 patients en fibrillation atriale à l’état de base ont été inclus, le métoprolol n’a pas diminué le risque de décès chez les patients en fibrillation atriale (RR = 1,00 ; IC 95 % = 0,61-1,65 ; p > 0,2), alors qu’il réduisait ce risque significativement chez les patients en rythme sinusal (RR = 0,62 ; IC 95 % = 0,48-0,80 ; p < 0,0001). Cependant, dans l’étude COMET, l’effet bénéfique sur la mortalité du carvédilol par rapport au tartrate de métoprolol reste significatif dans le sous-groupe de 600 patients en fibrillation atriale à l’inclusion (RR = 0,84 ; IC 95 % = 0,74-0,94 ; p = 0,0042) (Eur Heart J 2005 ; 26 : 1303-8). Si une conclusion définitive sur l’éventuel bénéfice des bêtabloquants chez les patients à fibrillation atriale est impossible dans cette étude en l’absence de groupe témoin, il n’en demeure pas moins que, dans ce travail chez les patients sous bêtabloquants, la fibrillation atriale n’est plus un facteur indépendant de mortalité.   Bloqueurs du SRA Les effets sur le pronostic des médicaments bloquant le système rénine-angiotensine chez les patients insuffisants cardiaques en fibrillation atriale ont fait l’objet de peu d’études. Néanmoins, au cours de l’étude LIFE, qui s’intéressait à des patients hypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche, et donc à risque d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée, le candésartan a diminué de 42 % le critère primaire, mortalité cardiovasculaire, AVC et infarctus, chez les patients présentant des antécédents de fibrillation atriale, diminuant la mortalité toutes causes dans ce sous-groupe de 33 % et la mortalité cardiovasculaire de 42 %. Il est ainsi possible que les effets anti-remodelage auriculaire des agents bloquant le système rénine-angiotensine agissent chez les patients en fibrillation atriale permanente (J Am Coll Cardiol 2005 ; 45 : 705-11).   Sous-utilisation des traitements Or, l’existence d’une fibrillation atriale au cours de l’insuffisance cardiaque est associée dans les registres à une moindre utilisation des agents bloquants le système rénine-angiotensine. Ainsi, dans le registre de la Danish Network of Heart Failure Clinic, le taux de prescription d’IEC et d’ARAII est de 75,5 % chez les 269 patients en fibrillation atriale alors qu’il est de 85,2 % chez les 750 patients en rythme sinusal (p < 0,001) (Eur Heart J 2007 ; 9 : 258-65). De même, l’utilisation des hypolipémiants, notamment des statines, est inférieure dans plusieurs études chez les patients en fibrillation atriale (Eur J Heart Fail 2006 ; 8 : 739-46). Si l’âge plus avancé des patients en fibrillation atriale peut être en partie à l’origine de ces défauts de traitements, il est possible qu’un certain nihilisme des prescripteurs existe chez les patients en fibrillation atriale considérés à plus haut risque. De plus, on assiste logiquement chez ces patients à un taux de prescription plus important de digoxine (54,4 vs 12,7 % chez les patients en rythme sinusal ; p < 0,001 dans le registre danois), qui favorise une diminution de la prescription de bêtabloquants (52,8 vs 64,4 % ; p = 0,03 dans ce même registre). Enfin, l’existence d’une fibrillation atriale paroxystique risque de conduire à l’utilisation d’agents antiarythmiques dont on connaît le pouvoir arythmogène potentiel chez les patients en insuffisance cardiaque.   Réduction de FA/ralentissement de la FC ?   Le choix entre une réduction de la fibrillation atriale ou un simple ralentissement de la fréquence ventriculaire de l’arythmie chez les patients insuffisants cardiaques reste débattu, en attendant les résultats de l’étude AF-CHF. Dans une population de 4 060 patients, ayant inclus 23 % d’insuffisants cardiaques, l’essai AFFIRM a retrouvé une tendance à l’accentuation de la mortalité toutes causes chez les patients du groupe réduction (26,7 %) par rapport aux sujets du groupe ralentissement de la fréquence (27,9 % ; p = 0,078) (N Engl J Med 2002 ; 347 : 1827-33). Cependant, dans une analyse en sous-groupe, la mortalité du groupe réduction a été supérieure chez les patients > 65 ans, les sujets coronariens et les patients non insuffisants cardiaques.   En conclusion   Chez les patients insuffisants cardiaques, un des buts du traitement est de prévenir un passage en fibrillation atriale. Les médicaments usuellement indiqués dans cette situation, IEC et bêtabloquants, possèdent cet avantage et doivent être systématiquement utilisés en l’absence de contre-indication. En raison de leur effet spécifique sur le remodelage atrial électrique, structural et contractile, les agents bloquant le système rénine-angiotensine ont une place privilégiée dans la prévention des arythmies atriales ; chez les patients intolérants aux IEC, les ARAII devront être systématiquement utilisés et, chez les patients tolérant les IEC, il est possible qu’une association précoce IEC-ARAII se révèle plus efficace qu’une monothérapie dans la prévention de ces arythmies. Dans l’avenir, il est possible que les statines, dont les effets pléïotropes semblent à l’origine d’une prévention des arythmies, tant atriales que ventriculaires, trouvent leur place dans le traitement de l’insuffisance cardiaque. Un des avantages du maintien en rythme sinusal sera alors d’éviter le recours aux antiarythmiques dont les effets proarythmogènes sont aggravés par l’insuffisance cardiaque. Chez le patient insuffisant cardiaque en fibrillation atriale permanente, l’utilisation des bêtabloquants, qui gardent leur efficacité dans la réduction de la fréquence ventriculaire et possèdent des effets bien démontrés sur la morbi-mortalité, doit être privilégiée, bien qu’il persiste un doute sur leur effet sur la mortalité chez les sujets en fibrillation atriale. Chez les patients dont l’arythmie demeure symptomatique sous bêtabloquants, la digoxine devra alors être associée au traitement. Quant à l’effet bénéfique des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II chez les patients en fibrillation atriale permanente, il mérite d’être confirmé. Dans tous les cas, une anticoagulation efficace par warfarine reste nécessaire.