La protection cardiovasculaire des patients à haut risque

HOPE, ONTARGET, TRANSCEND   L’essai HOPE comparait le ramipril à un placebo chez des patients traités pour des pathologies cardiovasculaires ou un diabète, donc à haut risque. Le critère de jugement primaire était un critère composite associant les décès cardiovasculaires, les infarctus et les AVC non mortels. La diminution du risque sur le critère primaire avait été de 22 % (p < 0,001), avec une diminution des décès cardiovasculaires de 26 % (p < 0,001), des infarctus de 20 % (p < 0,001) et des AVC de 32 % (p < 0,001).   L’étude ONTARGET avec le telmisartan avait deux objectifs : démontrer que le telmisartan était au moins aussi efficace que le ramipril dans une étude de non infériorité, et savoir si l’association IEC + sartan (en l’occurrence ramipril + telmisartan) était supérieure au ramipril seul. Le critère de jugement primaire était le même que HOPE auxquels avaient été ajoutées, pour obtenir des résultats plus rapidement significatifs chez des patients mieux traités qu’en l’an 2000, les hospitalisations pour insuffisance cardiaque.   La baisse de la PAS/PAD a été respectivement de 6,0/4,6 mmHg dans le groupe ramipril (R), de 6,9/5,2 dans le groupe telmisartan (T) et de 8,4/6,0 mmHg dans le groupe R + T. Le nombre d’arrêts de traitement a été significativement moins important dans le groupe T par rapport au groupe R. Ils ont été plus nombreux dans le groupe R + T. Il n’y a aucune différence sur le critère primaire avec 1 412 événements dans le groupe R et 1 423 événements dans le groupe T (RR = 1,01 ; p (non inf) = 0,0038).   Sur le critère secondaire (décès cardiovasculaire, IDM, AVC ; critères de HOPE), ils étaient de 1 210 dans le groupe R et 1 190 dans le groupe T.   La comparaison ramipril versus telmisartan + ramipril ne montre aucune différence entre les deux groupes. En revanche, cette association majore les problèmes rénaux.   En pratique   Le telmisartan est aussi efficace que le ramipril chez les patients à haut risque cardiovasculaire avec une tolérance supérieure. Il s’agit donc d’une alternative au traitement par un IEC. TRANSCEND a comparé le telmisartan et le placebo chez des patients à haut risque cardiovasculaire intolérants aux IEC. Là aussi, le critère de jugement primaire était le critère de HOPE auxquels ont été ajoutées les insuffisances cardiaques. Il n’y a pas de différence significative entre le placebo et le traitement actif sur une durée de 4 ans. Si l’on enlève les insuffisances cardiaques (donc les critères de HOPE), la différence est significative, avec une diminution du risque de 13 %.   Quels enseignements ?   Ces études ont permis d’évaluer les effets d’un blocage du système rénine-angiotensine sur les décès cardiovasculaires, les infarctus, les AVC et les insuffisances cardiaques à partir d’une métaanalyse comprenant TRANSCEND et PROFESS. Il apparaît que l’effet du telmisartan est bénéfique au-delà du 6e mois de traitement chez les patients à haut risque cardiovasculaire (10,3 % vs 11,7 % d’événements ; p < 0,001).   En prenant les critères communs à HOPE et TRANSCEND, les raisons de la différence existant entre ces deux molécules à 8 ans d’intervalle (-22 % de réduction pour le ramipril versus -13 % pour le telmisartan) ont pu être expliquées et sont multiples. D’abord, les patients étaient mieux traités dans TRANSCEND que dans HOPE (plus de bêtabloquants, plus de statines, d’IC et de diurétiques). Ensuite, les patients intolérants aux IEC ont peut-être une réponse moindre au blocage du SRAA. Enfin, il faut noter que la proportion de femmes dans l’étude TRANSCEND est beaucoup plus importante (43 % vs 26 % dans HOPE) et l’on sait que c’est surtout elles qui seront intolérantes aux IEC.   Un autre enseignement est relatif à l’erreur, reconnue par les investigateurs, d’avoir inclus le critère de l’insuffisance cardiaque dans le critère primaire des études ONTARGET et TRANSCEND, ce qui a eu pour effet de diluer les résultats. Il apparaît cependant évident que le blocage du SRAA ne présente que peu d’intérêt chez les patients ayant une fraction d’éjection dans les limites de la normale. Tout comme le ramipril, le telmisartan ne prévient pas l’IC alors même qu’il s’agit d’un des traitements majeurs, une fois l’insuffisance cardiaque constituée.   L’enseignement capital est l’amélioration en 10 ans de la prise en charge des patients à haut risque cardiovasculaire, modifiant ainsi le bénéfice proportionnel de chaque classe thérapeutique, en particulier le rôle important des statines, et la place essentielle pour les bloqueurs du SRAA. À ce titre, le telmisartan a démontré une tolérance bien supérieure à celle du ramipril, à égalité de bénéfice thérapeutique.   Optimiser le bénéfice thérapeutique   Même si la France est en Europe, l’un des pays où le nombre de patients hypertendus traités est le mieux contrôlé (51,5 %), il reste encore un grand nombre de patients qui échappent à tout contrôle thérapeutique. On peut regretter d’avoir abandonné l’évaluation du rapport pic/vallée permettant de comparer réellement l’activité sur 24 heures des agents antihypertenseurs car l’effet antihypertenseur, sur les 6 dernières heures de la prise, a un intérêt majeur. C’est ce que l’on observe, par exemple, dans l’étude SMOOTH comparant le telmisartan avec un sartan de référence, et qui montre une différence significative à la MAPA entre les deux molécules sur la baisse de la PAS pendant les 6 dernières heures de traitement, en faveur du telmisartan.   Le recours à une deuxième molécule antihypertensive est le plus souvent nécessaire. Là aussi, il faut savoir adapter les doses et associer les traitements aux posologies efficaces : dans le cas du telmisartan, l’association avec 25 mg d’hydrochlorothiazide se révèle plus efficace sur la PAD (-29 % en plus), que l’association à l’HCTZ à 12,5 mg. En outre, la PAS diminue encore de 39 % avec une incidence globale d‘effets secondaires comparables entre les deux traitements. D’après un symposium des laboratoires Boehringer Ingelheim, avec la participation de M. Weber (New-York), S. Weber (Paris) et J.-J. Mourad (Bobigny)