Thérapeutique - Les nouvelles approches

Un inhibiteur de l'aminopeptidase A Bodino et coll. (INSERM U 691, Collège de France, Paris et INSERM U 647) a montré qu'un inhibiteur de l'aminopeptidase A cérébrale, actif par voie orale, constitue un agent thérapeutique potentiel pour le traitement de l'HTA dépendante du sel. En effet, l'aminopeptidase A est impliquée dans la conversion de l'angiotensine II en angiotensine III, peptide effecteur du système rénine-angiotensine cérébral qui contrôle la pression artérielle. Une hyperactivité du système rénine-angiotensine cérébral a été impliquée dans le développement d'une HTA dans différents modèles expérimentaux. Cette molécule traverse la barrière hémato-encéphalique et inhibe l'activité de l'aminopeptidase A cérébrale, bloque la genèse d'angiotensine III et normalise la pression artérielle chez le rat hypertendu sensible au sel. La baisse de pression artérielle induite par cet inhibiteur s'accompagne d'une augmentation de la diurèse chez le rat DOCA-Sel. Le résultat de cette étude expérimentale suggère que cette molécule pourrait constituer un nouvel agent pharmacologique pour le traitement de certaines formes d’HTA.   Un inhibiteur sélectif de l’arginase Bagnost et coll. (Besançon) ont rapporté que l'administration d'un inhibiteur sélectif de l’arginase chez le rat hypertendu s'oppose à l'aggravation de l’HTA et restaure la fonction endothéliale. L'arginase est l'enzyme responsable de la synthèse de l'ornithine à partir de la L-arginine. Une augmentation d'activité de l'expression vasculaire de l’arginase a été observée dans les modèles expérimentaux d’HTA. Les auteurs ont administré pour la première fois un inhibiteur sélectif de l’arginase à la dose de 10 et 40 mg/kg par voie intrapéritonéale à des rats spontanément hypertendus âgés de 10 semaines. L'administration de l'inhibiteur de l’arginase bloque l'élévation de la pression artérielle observée avec l'âge chez les rats SHR entre la 10 et la 13e semaine ; cet effet s'accompagne d'une amélioration importante de la fonction endothéliale aortique et mésentérique, sans effet sur le remodelage vasculaire à court terme. Ces résultats identifient l’arginase comme une nouvelle cible pharmacologique potentielle dans le traitement de l'HTA.   Blocage de l’endopeptidase et des récepteurs AT1 C. Richet et coll. (INSERM U 652, Paris) ont étudié les effets antihypertenseurs du blocage simultané de l'endopeptidase neutre et des récepteurs AT1 chez le rat spontanément hypertendu en régime hypersodé. Les auteurs ont étudié l'effet antihypertenseur d'un nouvel inhibiteur sélectif de l'endopeptidase neutre seul et en combinaison avec un antagoniste de l'angiotensine II (valsartan), chez des rats SHR dont la pression artérielle était mesurée en télémétrie et enregistrée toutes les semaines. Chacun des deux médicaments pris isolément a diminué la pression artérielle, ainsi que l'hypertrophie ventriculaire gauche. La combinaison du valsartan et de l'inhibiteur de l'endopeptidase neutre n'a pas entraîné d'effet antihypertenseur plus marqué que l'administration de valsartan en monothérapie ou d'inhibiteur de l'endopeptidase neutre en monothérapie en période diurne. En revanche, la combinaison a eu un bénéfice supplémentaire sur la baisse de pression artérielle nocturne des animaux, montrant un effet additif des deux substances au cours de la période d'activité. Cette nouvelle approche thérapeutique est en cours d'évaluation.