Métaanalyses et métarégressions - Résultats et synthèse

Ces différents travaux apportent une information concordante et complémentaire : la PA est un facteur de risque cardiovasculaire puissant et direct, quels que soit l’âge et le sexe, et le bénéfice de la diminution de la PA passe essentiellement pas la diminution de la PA.   L’étude sur un million de patients Cet important travail a été une métaanalyse des études prospectives d’observation ayant fourni des données sur la pression artérielle à l’état de base, ainsi que sur la cause et la date de survenue des décès chez des patients ne devant pas avoir de pathologie cardiovasculaire. Les études incorporées dans cette métaanalyse ont été identifiées sur les bases de données Medline et Embase, et les investigateurs des études ont été contactés pour obtenir les données individuelles des patients inclus. La population totale évaluée a été divisée en plusieurs catégories : • en fonction de la tranche d’âge au début de la période d’observation (40-49, 50-59, 60-69, 70-79, 80-89 ans) ; • en fonction de la valeur estimée de la PA habituelle au début de chacune de ces décennies. Les résultats portent sur : • un total de 61 études prospectives ayant permis de colliger les données individuelles de 958 074 sujets (soit un suivi de 12,7 millions personnes-années) ; • un total de 11 274 décès en rapport avec la survenue d’un accident vasculaire cérébral ; • un total 33 867 décès en rapport avec une cardiopathie ischémique ; • un total de 9 790 décès en rapport avec d’autres pathologies vasculaires ; • un total de 60 797 décès de causes extravasculaires. Les résultats démontrent que (figures 1 à 7) : • il existe une relation puissante et directe entre le niveau de la PA et la mortalité par AVC et ce, dans toutes les tranches d’âge (figures 1 et 2) ; Figures 1 et 2. Relation entre les niveaux PAS et de PAD usuels et la mortalité par AVC selon les tranches d’âge. • entre 40 et 69 ans (figures 3 et 4), chaque augmentation de 20 mmHg de la PAS ou de 10 mmHg de la PAD est associée à taux de mortalité par AVC et par cardiopathie ischémique multiplié par plus de 2, à un taux de mortalité par cardiopathie hypertensive multiplié par 4 et à un taux de mortalité par d’autres pathologies cardiovasculaires (insuffisance cardiaque, anévrysme aortique, mort subite), multiplié par 2 (figures 5 et 6) ; Figure 3 et 4. Relations entre les niveaux de PAS et PAD et les décès par cardiopathie ischémique au début de chaque décennie. Figures 5 et 6. Autres causes de mortalité CV selon les taux usuels de PAS et de PAD au début de chaque décennie. • quel que soit l’âge, la relation entre les valeurs de la PA et le risque de décès d’origine cardiovasculaire est linéaire et existe déjà pour des niveaux de PA aussi bas que 115/75 mmHg ; • la relation est de même ampleur chez l’homme et chez la femme et elle est valide aussi bien pour les AVC hémorragiques que pour les AVC ischémiques. La caractéristique de la PA la mieux prédictive du risque d’AVC et de cardiopathie ischémique (tableau et figure 7) a été la PA médiane calculée comme la moitié de la PAS ajoutée à la moitié de la PAD). Figure 7. Relation entre les décès par cardiopathies ischémiques dans chaque décennie et la PA médiane au début des décennies respectives. Ce travail démontre que, chez les individus sans antécédents cardiovasculaires, la PA est un facteur de risque majeur de mortalité cardiovasculaire, indépendant de l’âge et du sexe et que le niveau de risque augmente graduellement dès les valeurs de 115/75 mmHg.   La métaanalyse prospective des BPLTT La métaanalyse dite des Blood Pressure Lowering Treatment Trialists a été effectuée dans le cadre d’un protocole prospectif sous l’égide de l’OMS, dans l’objectif d’évaluer l’effet sur le risque d’événements cardiovasculaires de stratégies de baisse de la pression artérielle reposant sur des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), des antagonistes calciques et des antagonistes des récepteurs à l’angiotensine II (ARA II). Il s’agit d’un travail prospectif, régulièrement actualisé et dont la dernière publication date de 2003 (la précédente publication datait de 2000). Ces métaanalyses prennent en compte les essais thérapeutiques randomisés et contrôlés, effectués contre placebo ou contre comparateurs actifs. L’actualisation de 2003 a porté sur 29 essais ayant inclus 162 341 patients.   Effet intrinsèque des antagonistes calciques En prenant en compte les études contre placebo, il a été montré que, pour une diminution moyenne de 8/4 mmHg de PA, le risque d’événements cardiovasculaires majeurs est significativement diminué de 18 % lorsqu’un antagoniste calcique est utilisé en première intention.   Effet intrinsèque des IEC En prenant en compte les études contre placebo, il a été montré que pour une diminution moyenne de 5/2 mmHg de PA, le risque d’événements cardiovasculaires majeurs est significativement diminué de 22 % lorsqu’un IEC est utilisé en première intention.   Effets comparatifs des IEC et des antagonistes calciques Il n’a pas été mis en évidence de différences significatives dans la survenue des événements cardiovasculaires majeurs, lorsqu’est utilisé un IEC ou un antagoniste calcique ou un diurétique ou un bêtabloquant dans le traitement de l’hypertension artérielle.   Effets comparatifs des ARA II En prenant en compte les études menées sur des comparateurs actifs, il a été montré que le risque d’événements cardiovasculaires majeurs est significativement diminué de 10 % lorsqu’un ARA II est utilisé en première intention ; ce résultat repose essentiellement sur ceux de l’étude LIFE (Losartan Intervention For Endpoints reduction in hypertension).   Analyse de la relation entre diminution de la pression artérielle et bénéfice cardiovasculaire Cette métaanalyse a montré que la diminution des événements cardiovasculaires est reliée linéairement à la diminution de la pression artérielle, excepté en ce qui concerne la diminution du risque d’insuffisance cardiaque, qui a paru indépendante de la baisse de pression artérielle et pourrait donc être en rapport avec certains effets spécifiques des traitements.   En synthèse L’actualisation de la méta-analyse de l’OMS montre à quelques nuances près (prévention de l’insuffisance cardiaque et résultats de l’étude LIFE) que l’essentiel du bénéfice permis par les différents traitements de l’hypertension artérielle passe par la diminution des chiffres tensionnels.   La métaanalyse de Staessen La métaanalyse proposée par Staessen en 2003 a aussi été une actualisation de l’un de ses travaux, publié en 2001. Ce travail antérieur, qui était aussi une métaanalyse avec une étude spécifique de métarégression, avait permis de conclure que c’est l’effet sur la PAS qui rend compte du bénéfice essentiel du traitement de l’hypertension artérielle. À l’issue de ce premier travail, cet auteur avait pu construire un modèle avec lequel, en fonction d’une diminution donnée de PAS, il lui paraissait possible de prédire l’effet clinique observé dans un essai clinique. Un des objectifs du travail publié en 2003 était de vérifier si les données acquises par la réalisation de 14 nouveaux essais cliniques, confirment les conclusions du travail de 2001. Le travail de 2003 reposait sur deux grands principes : • effectuer une métaanalyse permettant de juger de l’effet thérapeutique des différentes classes antihypertensives. Pour cela, les auteurs ont sélectionné des essais thérapeutiques randomisés et contrôlés comparant entre elles différentes classes antihypertensives, notamment les essais comparant les IEC, les antagonistes calciques et les ARA II à des classes plus anciennes (diurétiques et/ou bêtabloquants). Cette métaanalyse a inclus un total de 135 842 patients ; • effectuer une métarégression permettant de juger de l’effet des traitements en fonction de la diminution de la PAS. Pour cela, les auteurs ont effectué une métarégression de 30 essais thérapeutiques évaluant la relation entre diminution de la pression artérielle systolique et pronostic cardiovasculaire chez 149 407 patients. Cette métarégression a évalué la relation entre la réduction relative des événements cardiovasculaires principaux et la diminution de PA obtenue par rapport à la valeur à l’inclusion dans l’essai thérapeutique.   Effet des antagonistes calciques L’analyse a porté sur 9 essais ayant inclus 67 435 patients. Dans ce travail, il n’est pas apparu de différences dans leur comparaison avec des diurétiques et/ou des bêtabloquants en termes de : • mortalité totale, • décès cardiovasculaires, • tous événements cardiovasculaires, • infarctus du myocarde. En revanche, il est apparu que les antagonistes calciques apportent une protection supérieure par rapport aux autres classes antihypertensives concernant le risque d’AVC : la réduction du risque était de 8 % et atteignait 10 % en excluant l’étude CONVINCE (Controlled ONset Verapamil INvestigation of Cardiovascular Endpoints) ayant évalué le vérapamil et une protection inférieure par rapport aux autres classes antihypertensives concernant le risque d’insuffisance cardiaque.   Effet des inhibiteurs de l’enzyme de conversion L’analyse a porté sur 6 essais ayant inclus 47 410 patients. Ces essais ne sont pas apparus homogènes, notamment lorsque l’étude ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) a été incluse dans l’analyse. Cependant, il n’est pas apparu de différences dans leur comparaison avec des diurétiques et/ou des bêtabloquants en termes de : • mortalité totale, • décès cardiovasculaires, • tous événements cardiovasculaires, • infarctus du myocarde, • insuffisance cardiaque. En revanche, il est apparu que les IEC apportent une protection inférieure par rapport aux autres classes antihypertensives concernant le risque d’AVC.   Effets des ARA II L’analyse a porté sur deux essais, les études LIFE et SCOPE (Study on COgnition and Prognosis in Elderly hypertensives) ayant inclus au total 14 130 patients. Il n’est pas apparu de différences dans leur comparaison avec des diurétiques et/ou des bêtabloquants en termes de : • mortalité totale, • décès cardiovasculaires, • infarctus du myocarde. En revanche, il est apparu que les ARA II apportent une protection supérieure par rapport aux autres classes antihypertensives concernant le risque d’AVC et de ce fait, concernant la somme des événements cardiovasculaires.   Analyse de la relation entre diminution de la PA et bénéfice cardiovasculaire L’analyse de la relation entre baisse de la PA systolique et pronostic cardiovasculaire a montré que l’essentiel du bénéfice des traitements antihypertenseurs passe par la réduction de la PAS avec un bénéfice qui augmente progressivement jusqu’à une diminution de 15 mmHg de PAS, mais sans bénéfice supplémentaire au-delà d’une telle réduction absolue. Concernant le bénéfice constaté dans les études conduites avec des ARA II, les auteurs ont conclu que la différence moyenne de 1,8 mmHg de PAS par rapport aux groupes témoins pouvait expliquer l’avantage apparent de cette classe thérapeutique sur la prévention des AVC.   En synthèse Le travail de Staessen a apporté deux informations : • il a réfuté l’hypothèse selon laquelle les classes antihypertensives plus récentes procureraient un bénéfice supplémentaire par rapport aux plus anciennes ; • il a indiqué que l’essentiel du bénéfice obtenu dans la prise en charge de l’hypertension artérielle est proportionnel à la diminution de la pression artérielle systolique, ce qui a permis de construire un modèle prédictif du bénéfice obtenu en fonction de la diminution de pression artérielle systolique.   La métaanalyse de Verdecchia La métaanalyse récente proposée par Verdecchia avait pour objectif principal d’évaluer si les IEC et les antagonistes calciques procurent une protection spécifique à l’encontre du risque coronarien et du risque d’AVC chez des hypertendus à risque élevé. Ce travail a porté sur 28 études ayant comparé des IEC et/ou des antagonistes calciques à des traitements actifs (diurétiques et bêtabloquants) et au placebo. Les études incluses dans ce travail ont permis de colliger les données moyennes provenant d’une population totale de 179 122 patients, dans laquelle sont survenus 9 509 événements coronariens (infarctus du myocarde et décès de cause coronaire), et 5 971 accidents vasculaires cérébraux.   Effets des IEC Contre placebo, il a pu être conclu que : • les IEC réduisent significativement, de 21 %, le risque d’événements coronariens ; • les IEC réduisent significativement de 16 % le risque d’AVC. Contre comparateur actif, il pu être conclu que : • les IEC n’apportent pas de bénéfice additionnel particulier en termes de protection coronarienne ; • les IEC n’apportent pas de bénéfice additionnel particulier en termes de protection contre le risque d’AVC.   Effets des antagonistes calciques Contre placebo, il a pu être conclu que : • les antagonistes calciques ne réduisent pas significativement le risque d’événements coronariens ; • les antagonistes calciques réduisent significativement, de 35 %, le risque d’accident vasculaire cérébral. Contre comparateur actif, il a pu être conclu que : • les antagonistes calciques n’apportent pas de bénéfice additionnel particulier en termes de protection coronarienne ; • les antagonistes calciques apportent un bénéfice additionnel particulier en termes de protection du risque d’AVC. Toutefois, les études prises en compte étaient hétérogènes.   Métarégression Du fait de l’hétérogénéité des études incluses dans cette métaanalyse, les auteurs ont effectué une métarégression basée sur le modèle de Staessen. Dans cette métarégression, il est apparu que les différences de PAS étaient les principaux éléments prédictifs de la protection coronaire et vasculaire cérébrale dans ces études. Les quelques éléments nouveaux apportés par ce travail ont été les suivants : • pour une variation fixe de PAS, il est apparu que la réduction du risque d’infarctus du myocarde et celle du risque d’AVC étaient identiques : toute diminution de 10 mmHg de la PAS est associée à une diminution de 15 % du risque d’AVC et à une réduction du risque de 15 % du risque d’infarctus ; • les IEC sont apparus supérieurs aux antagonistes calciques pour prévenir le risque d’infarctus du myocarde (p = 0,028 pour la comparaison) ; • les antagonistes calciques sont apparus supérieurs aux IEC pour prévenir le risque d’AVC (p = 0,042). En conclusion, la métaanalyse de Verdecchia a apporté quelques éléments nouveaux qui demandent à être confirmés, mais d’où il ressort que : • l’essentiel du bénéfice de la prise en charge de l’hypertension artérielle est en relation avec la diminution de la PAS, ce qui conforte les travaux antérieurs de Staessen ; • les IEC et les antagonistes calciques pourraient peut-être avoir des effets spécifiques lorsqu’ils sont comparés les uns aux autres, toutefois, les premiers en termes de protection coronaire, les seconds en termes de protection cérébro-vasculaire.   Quelle synthèse ? Ces travaux, qui comportent certaines discordances, ne peuvent formellement affirmer ni éliminer l’existence d’effets spécifiques liés à certaines classes antihypertensives. L’ensemble de ces travaux apporte cependant des informations complémentaires et concordantes : - la PA est un facteur de risque cardiovasculaire puissant et direct, quel que soit l’âge et le sexe ; - le bénéfice de la prise en charge de l’HTA passe essentiellement pas la diminution de la PA.