Statines : efficacité clinique et effets pléiotropiques

La remarquable efficacité des statines dans la prévention de la survenue des accidents coronariens pose le problème de leurs mécanismes d’actions. L’apparente discordance entre la grande efficacité clinique et la moindre efficacité sur l’évolution des sténoses angiographiques suggère une action stabilisatrice des statines sur les plaques athéroscléreuses. Cette action, peut-être indépendante de la baisse du cholestérol, est appelée effet pléiotrope. Elle pose le problème de l’utilisation très précoce des statines dans les syndromes coronariens aigus. Nous aborderons différents points de leur action, afin de mieux définir leur place actuelle dans le traitement des pathologies cardio-vasculaires.   Mécanismes d’action et effet des statines sur les paramètres lipidiques Les statines sont des inhibiteurs d’une enzyme, l’hydroxy-méthyl-glutaryl-coenzyme A réductase. Cette HMG-CoA réductase est une enzyme clé de la synthèse du cholestérol au niveau du foie. Son inhibition par les statines permet une diminution de synthèse et donc, du contenu en cholestérol au niveau du foie. En réponse à cette diminution, les hépatocytes réagissent en induisant une augmentation de l’expression du récepteur du LDL, favorisant ainsi l’endocytose et la dégradation des particules LDL. La conséquence est finalement la baisse du LDL cholestérol de 20 à 65 % suivant la molécule utilisée, à laquelle s’associent une baisse de 15 à 40 % du taux de cholestérol total et une baisse modérée des triglycérides de 5 à 30 %. Les effets sur le HDL cholestérol sont faibles, allant d’une réduction non significative à une augmentation significative pouvant cependant atteindre des valeurs optimales d’augmentation proches de 10 %. Les études d’efficacité, chez les patients porteurs d’une hypercholestérolémie, comme l’étude STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Accross doses to Rosuvastatin), ont permis de montrer le large éventail d’efficacité des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. Ces derniers entraînent une baisse du LDL cholestérol allant de : • 20 à 30 % pour la pravastatine de 10 à 40 mg, • 28 à 46 % pour la simvastatine de 10 à 80 mg, • 37 à 51 % pour l’atorvastatine de 10 à 80 mg, • 46 à 55 % pour la rosuvastatine de 10 à 40 mg, nouvelle statine de deuxième génération qui permet d’élargir encore l’éventail de l’efficacité thérapeutique. Les analyses comparatives, dose à dose, montrent ainsi une grande différence d’efficacité sur le profil lipidique des statines entre elles. Ces statines sont généralement bien tolérées. Les effets secondaires les plus fréquents sont les troubles digestifs, les asthénies mais surtout des myalgies, sans obligatoirement élévation des enzymes musculaires (CPK : créatine phosphokinase). Le risque d’atteinte musculaire, pouvant conduire à la rhabdomyolyse, ainsi que le risque d’hépatite restent rares. Ils justifient cependant la surveillance des transaminases à titre systématique et des CPK en présence de douleurs musculaires.   Statines et prévention des maladies cardio-vasculaires L’infarctus du myocarde est responsable de 180 000 morts par an en France. Il est la première cause d’hospitalisation, la deuxième cause de mortalité chez l’homme et la troisième cause chez la femme. La moitié des patients coronariens débutent leur maladie par un infarctus du myocarde. Avant l’arrivée des statines, l’intérêt du traitement des troubles dyslipémiques en postinfarctus dans la prévention des complications de la maladie coronarienne n’était pas clairement établi. L’arrivée des statines a complètement transformé les données, avec, au cours des dernières années, la publication des essais de prévention secondaire chez le coronarien et de prévention primaire chez le sujet sain. L’analyse des données permet de comprendre, non seulement l’évolution des concepts et des prises en charge, mais également les questions qui continuent à se poser.   4S Cette première étude (Scandinavian Simvastatin Survival Study) démontre, pour la première fois, une diminution significative de la mortalité totale (– 30 %) en rapport avec une réduction de la mortalité coronarienne (– 42 %) et des événements cardiaques majeurs (– 34 %), sans surmortalité non cardio-vasculaire dans le groupe traité par simvastatine. Ces résultats très favorables sont observés chez des patients coronariens, traités à distance de leur infarctus (> 6 mois) et porteurs d’une cholestérolémie élevée entre 5,5 et 8,0 mmol/l (2,12 à 3,10 g/l). Ils posent d’emblée le problème de l’efficacité de cette démarche en prévention primaire.   WOSCOPS Ce problème a été résolu par cette étude (West Of Scotland COronary Prevention Study). Les sujets sains, porteurs d’une cholestérolémie moyenne de 7,0 mmol/l (2,72 g/l), traités par pravastatine, 40 mg par jour, présentent une diminution de 22 % de la mortalité globale et de 28 % de la mortalité cardio-vasculaire avec une baisse de 31 % des événements cardiaques majeurs. Ces résultats montrent que, chez les sujets ayant un LDL cholestérol élevé, les statines sont capables d’abaisser la mortalité globale et la mortalité cardio-vasculaire, aussi bien chez le sujet coronarien en prévention secondaire que chez le sujet sain en prévention primaire.   Une efficacité démontrée en cas de normocholestérolémie La question qui se pose alors est de savoir si cette action positive des statines existe chez les sujets normocholestérolémiques. Trois essais cliniques de prévention, deux en prévention secondaire et un en prévention primaire, vont répondre à cette question. CARE. Cette première étude (Cholesterol And Recurrent Events) met en évidence, sous pravastatine, une réduction significative de 24 % des événements cardiaques majeurs chez des patients ayant un antécédent d’infarctus du myocarde et une cholestérolémie < 6,2 mmol/l (2,4 g/l). Cependant, l’effet bénéfique ne semble exister que chez des patients ayant un taux de LDL-C > 3,2 mmol/l (1,25 g/l). La diminution de la mortalité totale (– 9 %) n’est pas significative, l’étude CARE n’étant pas dévolue à l’évaluation de cet effet. LIPID. Cette étude (Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease study) va montrer qu’un traitement par pravastatine, 40 mg/j, diminue la mortalité totale (– 22 %) chez des patients coronariens porteurs d’une cholestérolémie sensiblement normale. AFCAPS/TexCAPS. Chez le sujet sain en prévention primaire, cette étude (Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study) montre une diminution de 37 % des événements coronaires majeurs, mais sans effet sur la mortalité globale chez des patients indemnes de pathologie cardio-vasculaire et présentant un taux de LDL-C entre 3,35 et 4,89 mmol/l (1,30 et 1,90 g/l). L’ensemble de ces études montre que les statines sont capables de réduire le risque relatif d’événements coronaires majeurs chez le sujet sain en prévention primaire et chez le sujet coronarien en prévention secondaire. Si la réduction du risque relatif est globalement similaire d’un essai à l’autre, allant de 23 à 37 %, la réduction du risque absolu, c’est-à-dire le bénéfice attendu par le patient, est évidemment d’autant plus élevé que le risque du patient est élevé.   Jusqu’où abaisser le LDL cholestérol ? Ces études identifient clairement le LDL cholestérol comme une cible majeure de la prévention. Dès lors, une question se pose : jusqu’où faut-il abaisser le LDL cholestérol pour obtenir une prévention optimale ? Les études CARE et LIPID, ainsi que l’analyse “ poolée ” de leurs résultats, montrent qu’en deçà du seuil de 3,2 mmol/l (1,25 g/l) de LDL-C, les bénéfices attendus en prévention secondaire sont minimes. Autour de cette valeur seuil se sont organisées les recommandations et les stratégies thérapeutiques. L’apport majeur de HPS. De nouvelles données ont bouleversé cette limite. L’étude HPS (Heart Protection Study collaborative group), étude de morbi-mortalité, réalisée chez le sujet à haut risque, a montré que la simvastatine à 40 mg permet de réduire la mortalité globale (– 13 %), la mortalité cardio-vasculaire de toutes causes (– 17 %) et les événements vasculaires majeurs (– 24 %) chez des patients à haut risque de maladie coronaire, 85 % de ces patients étant en fait en prévention secondaire. La diminution du risque relatif est identique dans chaque sous-catégorie de patients, notamment dans les trois sous-groupes définis par le taux basal de LDL-C < 3,00 mmol/l (1,16 g/l), entre 3,0 et 3,5 mmol/l et ≥ à 3,5 mmol/l (1,35 g/l). Ces résultats montrent l’action bénéfique des statines en deçà de la valeur seuil de 1,25 g/l de LDL cholestérol. Ils montrent également que la relation linéaire entre la baisse de la morbi-mortalité cardio-vasculaire et la baisse du LDL cholestérol existe jusqu’à des valeurs de LDL cholestérol proches de 0,70 g/l, justifiant l’objectif < 1 g/l fixé par les recommandations américaines. Ces résultats suggèrent qu’en prévention secondaire, chez le sujet à haut risque, plus le LDL cholestérol est abaissé, plus la prévention des maladies cardio-vasculaires est efficace. Elles ouvrent également le concept du “ lower is better ”. “ Lower is better ”. Quatre études comparatives, s’attachant à comparer les effets d’un traitement agressif sur le LDL cholestérol comparativement à un traitement standard, suggèrent le bien-fondé de ce concept. Ces études ont été réalisées sur des modèles et des approches cliniques particuliers, le pontage coronarien (étude POST-CABGT [Post Coronary Artery Bypass Graft Trial]), l’épaisseur intima-média carotidienne (études ASAP [Atorvastatin versus Simvastatin Atherosclerosis Progression] et ARBITER [ARterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing cholesterol]), le volume de plaque intracoronaire mesuré par ultrasons intracoronaires (étude REVERSAL [REVERSing of atherosclerosis with Aggressive Lipid lowering study]). Elles ont permis de montrer la supériorité d’un traitement agressif vis-à-vis du LDL-C versus un traitement standard sur la progression des lésions athéroscléreuses. Elles ont également permis de démontrer, pour la première fois, la possibilité d’arrêter la progression du processus athéroscléreux. Cependant, elles ne peuvent être interprétées que comme des preuves intermédiaires du concept “ lower is better ”. En effet, il est fondamental de démontrer que la mise en route d’un traitement agressif vis-à-vis du LDL cholestérol par rapport à un traitement standard est capable de diminuer la morbi-mortalité cardio-vasculaire. De grands essais sont actuellement en cours — TNT (Treating to New Targets), IDEAL (Incremental Decrease In Endpoints through Aggressive Lipid lowering), SEARCH (Study of Effectiveness of Additionnal Reductions in Cholesterol and Homocysteine) — pour définir les objectifs du traitement hypolipémiant pour une prévention optimale, notamment chez le sujet coronarien ou à haut risque de coronaropathie. Cependant, un premier essai comparatif, PROVE-IT (PRavastatin Or atorVastastin Evaluation and Infection Therapy), vient d’être publié et apporte les premières preuves cliniques du concept “ lower is better ”. Cet essai compare deux stratégies de prise en charge du LDL-C du patient coronarien en instabilité clinique et ayant, au départ, un cholestérol total ≤ 2,4 g/l sans traitement ou à 2 g/l sous traitement hypolipémiant antérieur. Dans les 10 premiers jours d’un syndrome coronarien aigu, les patients sont traités soit d’une manière standard par 40 mg de pravastatine, soit de manière agressive par 80 mg d’atorvastatine. Le LDL-C initial moyen à 1,06 g/l dans les deux groupes, diminue jusqu’à 0,95 g/l en moyenne sous le traitement standard comparativement à 0,62 g/l dans le groupe atorvastatine 80 mg. Très rapidement, les courbes de survenue des événements (mortalité quelle qu’en soit la cause et événements cardio-vasculaires majeurs) se séparent avec une diminution de 16 % du risque relatif dans le groupe recevant le traitement agressif. Ces résultats montrent que la prise en charge agressive du LDL cholestérol au décours d’un syndrome coronarien aigu permet de réduire la morbi-mortalité des patients coronariens dans les 2 ans qui suivent. Il est évident que ces résultats doivent être confirmés par d’autres études, réalisées notamment à distance de la phase aiguë d’instabilité clinique, chez le coronarien tout-venant. Ils sont néanmoins une preuve clinique que plus le LDL cholestérol est abaissé, plus la morbi-mortalité du patient coronarien est abaissée.   Comment atteindre ces objectifs thérapeutiques ? Ces résultats montrent clairement que le LDL cholestérol est une cible majeure de la prévention secondaire, que les statines sont le moyen le plus efficace de l’atteindre et que des objectifs plus stricts de LDL cholestérol doivent s’imposer dans l’avenir. Cependant,, il faut tenir compte de la réalité du terrain et des pratiques médicales. En prévention secondaire, les prescriptions thérapeutiques restent insuffisantes, mais évoluent dans le bon sens, notamment en termes de prescription de statines, comme ont pu le démontrer certaines études telles qu’EuroASPIRE II (European Action on Secondary and Primary prevention by Intervention to Reduce Events). Cependant, les objectifs thérapeutiques du LDL cholestérol sont encore loin d’être atteints et la définition d’objectifs plus stricts à 1,00 g/l ou 2,60 mmol/l pose un vrai problème de stratégie. L’arrivée des statines de deuxième génération permet de résoudre en partie ce problème. Par exemple, dans l’étude MERCURY (Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin therapY), chez des sujets hypercholestérolémiques coronariens en prévention secondaire ou à haut risque en prévention primaire, le passage sous rosuvastatine permet d’augmenter significativement le nombre de patients atteignant les recommandations strictes et difficiles de 1,00 g/l (2,60 mmol/l) de LDL cholestérol du NECP ATIII. Le passage à la huitième semaine de traitement à la rosuvastatine 10 mg permet d’augmenter significativement, en 8 semaines de traitement supplémentaires, le nombre de patients ayant atteint les objectifs. Le pourcentage de patients aux objectifs de 1,00 g/l de LDL cholestérol sous rosuvastatine 10 mg, passe : •  de 50 à 80 % quand le patient était initialement sous pravastatine 40 mg, • de 60 à 75 % quand il était sous simvastatine 20 mg, • de 69 à 79 %, quand il était initialement sous atorvastatine 10 mg.   Statines et effets pléiotropes La remarquable efficacité des statines en prévention de la survenue des complications majeures de la maladie coronaire, associée à la faiblesse de leur action sur le degré des sténoses angiographiques, a permis d’évoquer rapidement un effet privilégié des statines sur la paroi artérielle, à la fois dans la formation, mais aussi dans la stabilisation des plaques athéroscléreuses. L’hypothèse d’un effet pléiotrope, indépendant des LDL, est née du fait que les statines, inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, diminuent non seulement la synthèse du cholestérol mais aussi la maturation de protéines de signalisation en bloquant leur prénylation. Il est possible que, suivant les caractéristiques de solubilité — hydrophilie pour la pravastatine et la rosuvastatine, lipophilie pour la simvastatine et l’atorvastatine — les effets pléiotropiques des statines varient. L’action bénéfique des statines sur la paroi artérielle apparaît ainsi liée à la fois à la diminution de l’action toxique des LDL circulantes et à leurs effets pléiotropiques. Les statines ont deux cibles majeures potentielles au niveau de la paroi artérielle : la dysfonction endothéliale et les plaques instables.   Amélioration de la fonction endothéliale L’endothélium vasculaire synthétise le nitroxide d’azote ou NO, qui assure un rôle paracrine antiathéroscléreux majeur, d’une part en contrôlant la vasomotricité artérielle, d’autre part en inhibant l’adhésion des plaquettes et des leucocytes à l’endothélium et en maintenant sa thromborésistance. Les facteurs de risque, comme l’hypercholestérolémie avec l’apparition des LDL oxydées mais aussi le diabète, l’hypertension artérielle ou le tabagisme, altèrent profondément cette propriété de l’endothélium. Le rôle du NO ne se limite pas à son action protectrice au niveau de la paroi artérielle et vis-à-vis de la formation des plaques athéroscléreuses ; il joue également un rôle fondamental dans la régulation des débits artériels et notamment dans la protection myocardique vis-à-vis des lésions de reperfusion au cours des ischémies. Les statines ont la faculté d’augmenter l’expression de l’enzyme responsable de la formation du NO, favorisant le retour de sa production normale. Les implications de cette restauration de la fonction endothéliale sont multiples et complexes. L’amélioration de la fonction endothéliale permet vraisemblablement de retarder l’initiation et l’évolution du processus athéroscléreux. Elle joue également un rôle dans la protection myocardique contre l’ischémie, notamment au cours des phénomènes de reperfusion, comme cela a pu être démontré sur de multiples modèles animaux et ce, aussi bien pour les statines naturelles, telles que la simvastatine ou la pravastatine, que pour les statines synthétiques de deuxième génération, comme l’atorvastatine et la rosuvastatine.   Stabilisation des plaques La deuxième action majeure des statines est leur rôle de stabilisation des plaques. Les syndromes coronariens aigus sont liés dans la grande majorité des cas à une rupture des plaques consécutive à l’apparition d’une inflammation localisée. Comme l’ont montré de nombreuses études expérimentales et cliniques, les statines sont capables de contrôler plusieurs stades de cette inflammation : • elles diminuent certaines protéines inflammatoires telle la CRP ultra-sensible et certaines cytokines inflammatoires ; • elles contrôlent l’arrivée au sein de la paroi des cellules inflammatoires issues du sang circulant, notamment les monocytes-macrophages, en inhibant l’expression des protéines d’adhésion à la surface de l’endothélium ; • elles contrôlent l’action nocive de ces macrophages en inhibant à la fois la sécrétion des enzymes qui dégradent la plaque et la formation des cellules spumeuses, en diminuant la synthèse du facteur tissulaire qui initie la formation du thrombus.   L’intérêt des statines dans les syndromes coronaires aigus (SCA) L’ensemble de ces effets suggère le rôle majeur que peuvent jouer les statines dans la stabilisation des plaques athéroscléreuses et amène naturellement à évoquer le bénéfice que pourraient apporter les statines dans la prise en charge des syndromes coronariens aigus. Cette hypothèse a été testée dans l’étude MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Agressive Cholesterol Lowering study) qui a montré, comparativement au placebo, que la prescription de 80 mg d’atorvastatine dans les 4 premiers jours du SCA, pendant une durée de 16 semaines, diminue de 16 % le taux d’événements combinés regroupant décès, infarctus non mortels, arrêts cardiaques ressuscités et récidives d’angor nécessitant une réhospitalisation. Une autre étude, LIPS (Lescol Intervention Prevention Study), a montré l’intérêt de l’introduction d’une statine dans les 48 heures qui suivent une angioplastie, avec une diminution de 22 % des événements cardiaques majeurs dans le groupe traité par fluvastatine. Ces résultats, couplés à ceux de l’étude PROVE-IT mentionnée ci-dessus, montrent l’effet bénéfique de l’introduction précoce d’une statine dans la prise en charge des SCA. La dose et la durée du traitement initial, le maintien ou non de la dose initiale à distance, restent des questions posées dans la prise en charge du syndrome coronarien aigu. Les statines apparaissent ainsi comme des molécules qui ont révolutionné la prise en charge des patients coronariens aussi bien dans le suivi que dans la prise en charge de la phase aiguë. Elle ont également transformé la prise en charge des sujets à haut risque vasculaire en prévention primaire. Il est vraisemblable qu’à l’avenir, chez ces patients coronariens ou à haut risque, les objectifs thérapeutiques vont se modifier pour atteindre des cibles du LDL cholestérol de plus en plus basses. La mise à disposition des statines de nouvelle génération devrait permettre d’atteindre ces objectifs plus facilement dans la pratique quotidienne. Plusieurs questions restent posées, notamment dans la prise en charge de certaines catégories de patients. Cependant, dans la prise en charge de la maladie coronarienne, deux questions majeures demeurent à résoudre : • quel est le seuil optimal de LDL-C en prévention secondaire chez le coronarien, à distance de l’événement aigu ? Les études TNT, IDEAL et SEARCH avec l’atorvastatine et la simvastatine, s’efforcent de répondre à cette question ; • face à l’action bénéfique des statines sur les composants inflammatoires de la paroi, faut-il traiter différemment en termes de prévention, les sujets à faible risque ou à risque intermédiaire mais avec un taux de CRP élevé ? L’étude JUPITER (Justification for the Use of statins in Primary prevention : an Interventionnal Trial Evaluating Rosuvastatin) avec la rosuvastatine essaie de répondre à cette question. L’existence des effets pléiotropiques pose également la question de savoir si l’intérêt des statines dépasse le domaine de prévention des pathologies cardio-vasculaires pour aborder certains domaines comme les pathologies inflammatoires ou dégénératives. Une bibliographie sera adressée aux abonnés sur demande au journal.