Personnaliser la prise en charge cardio-diabétologique pour mieux prévenir les complications

Le bénéfice coronarien se juge sur la durée Le bénéfice coronarien objectivé dans UKPDS, de l’ordre de 13 à 15 %, ne se juge que sur la durée (au moins 10 ans dans UKPDS), alors que le bénéfice sur les complications microvasculaires est plus rapidement observé (3,5 ans dans ACCORD). C’est dire que l’interprétation de toutes ces études doit être nuancée en prenant en compte non seulement la cible glycémique mais aussi la durée d’exposition à la maladie et au traitement. Il convient de tenir compte de l’impact des hypoglycémies sous traitement intensif, soupçonnées d’être responsables de l’échec de ces études. En effet, les hypoglycémies stimulent le système sympathique, et leurs épisodes prolongés favorisent les troubles du rythme et de la conduction cardiaque. Elles stimulent les processus inflammatoires, l’activation plaquettaire, le stress oxydatif et la vasoconstriction, l’ensemble pouvant précipiter la survenue des événements cardiovasculaires. L’analyse des études ACCORD, VADT et ADVANCE est concordante sur le fait que les hypoglycémies sévères s’accompagnent d’une augmentation de la mortalité. Toutefois, une analyse a posteriori récente des données d’ACCORD suggère que le surcroît de mortalité observé dans le groupe de traitement intensif ne concerne que les patients non répondeurs au traitement, alors que ceux dont l’HbA1c a diminué sous traitement ont bénéficié d’une réduction de la mortalité. L’étude REACH, pour sa part, montre une diminution du risque de mortalité de 33 % à 2 ans chez les patients diabétiques traités par la metformine ; ce bénéfice est retrouvé chez les insuffisants cardiaques et même chez les diabétiques ayant une fonction rénale altérée (30-60 ml/min). Ces données plaident en faveur d’un contrôle intensif du diabète, en conservant la metformine, et en évitant les hypoglycémies, surtout sévères, dont les effets délétères peuvent avoir des conséquences dramatiques chez les patients fragiles. Comment repérer les diabétiques à haut risque cardiovasculaire ? En l’absence de score parfaitement validé, en particulier chez les diabétiques, on a cherché à valider un intégrateur, c’est-à-dire un paramètre qui synthétise les effets liés aux différents facteurs de risque, à leur durée d’évolution et leur sévérité. Par exemple, l’albuminurie pourrait être considérée comme telle : basse, elle s’accompagne d’un nombre minime d’événements cardiovasculaires, et inversement. Le dépistage de l’ischémie myocardique silencieuse (IMS) pose de nombreuses questions : comment le réaliser ? Améliore-t-il l’estimation du risque cardiovasculaire ? Comment améliorer la rentabilité de ce dépistage ? Améliore-t-il le pronostic ? La découverte d’une IMS améliore indiscutablement l’estimation du risque cardiovasculaire réalisée au moyen de scores tels que celui de l’UKPDS. Le dépistage réalisé chez des patients diabétiques à risque cardiovasculaire a priori élevé (hypertendus, dyslipidémiques, insuffisants rénaux) devrait en théorie permettre de mieux cibler les indications de coronarographie. Certains facteurs de risque sont fortement prédictifs d’une IMS, tels que l’existence d’une artériopathie périphérique, d’une microalbuminurie, d’une rétinopathie, d’une dyslipidémie athérogène. En pratique, la recherche d’une IMS peut être réalisée chez les sujets à haut risque, en pratiquant un test fonctionnel (épreuve d’effort ou scintigraphie), dont la positivité conduit à la réalisation d’une coronarographie et si nécessaire à une revascularisation. La revascularisation, de préférence par pontage (BARI2D), associée au traitement médical, améliore le pronostic. Le traitement médical du diabétique coronarien nécessite une adaptation du traitement en fixant un objectif d’HbA1c aux alentours de 7 %, ce qui permet d’éviter les hypoglycémies particulièrement dangereuses dans cette situation. Pour éviter les associations d’antidiabétiques incertaines, il est souvent plus sûr de recourir à l’insulinothérapie. Place de l’insuline dans une stratégie personnalisée de traitement Chez un patient diabétique en échec de thérapie orale, le choix thérapeutique doit prendre en compte divers paramètres : la situation métabolique initiale, la valeur d’HbA1c, les caractéristiques de l’hyperglycémie (basale ou postprandiale), le statut pondéral, les risques d’hypoglycémie, les traitements associés, les possibilités d’adaptation des doses par le malade, l’histoire clinique en faveur ou non d’une insulinopénie, les contre-indications éventuelles, la prévention des complications micro- et macrovasculaires. Deux traitements injectables sont aujourd’hui disponibles : l’insuline et les analogues du GLP-1. L’exénatide, analogue du GLP-1 de courte durée d’action, permet d’écrêter les pics d’hyperglycémie postprandiale, alors que l’insuline glargine a pour effet de normaliser la glycémie à jeun et toutes les glycémies du nycthémère. Donc, si la glycémie à jeun est peu élevée, on pourrait privilégier l’exénatide et, si elle est élevée, plutôt l’insuline basale. Les analogues récents du GLP-1 tel le liraglutide ont un profil d’action qui se rapproche de celui de l’insuline basale. Le choix entre analogue du GLP-1 et insuline doit donc tenir compte des objectifs de glycémie à jeun et des modalités d’utilisation : le premier ne nécessite pas de titration, contrairement à l’insuline qui réclame une éducation du malade pour l’ajustement des doses. L’insuline a démontré son efficacité quels que soient la valeur de base de l’HbA1c et le profil du patient, mais elle présente un risque d’hypoglycémie et s’accompagne généralement d’une prise de poids. Les analogues du GLP-1 permettent une baisse d’environ 1 % de l’HbA1c, mais s’accompagnent de troubles digestifs ; des hypoglycémies peuvent survenir en association aux SU et il existe une proportion de non-répondeurs, sans critère validé permettant de prédire la réponse au traitement. Trois éléments de la glycémie sont à prendre en compte dans le risque cardiovasculaire : l’hyperglycémie chronique, l’hyperglycémie postprandiale et la variabilité glycémique. La première est responsable d’un stress oxydatif et active les voies à l’origine des complications du diabète. La variabilité glycémique comme la glycémie à jeun sont également corrélées aux complications macrovasculaires, de même que la dyslipidémie du diabétique. L’un des rôles physiologiques de l’insuline est d’inhiber le flux d’acides gras libérés par les adipocytes, d’inhiber la formation des VLDL hépatiques et de stimuler la lipoprotéine lipase ; elle a donc un effet hypotriglycéridémiant et hyperHDLémiant. Chez le diabétique, c’est le profil inverse que l’on observe. L’apport d’insuline chez le patient insulinorequérant permet d’améliorer le profil dyslipidémique et de s’opposer au stress oxydatif. L’insulinothérapie est particulièrement indiquée chez le diabétique de type 2 très insulinorequérant (HbA1c et glycémie à jeun élevées). Elle devrait être mise en route précocement, comme en témoignent les résultats de l’étude UKPDS, pour prévenir les complications macrovasculaires. La preuve définitive en sera peut-être fournie par les résultats de l’étude ORIGIN, qui a inclus plus de 12 000 patients (82 % de diabétiques ; 6 % de diabétiques de découverte récente ; 12 % dysglycémiques), randomisés pour recevoir soit de l’insuline glargine, soit un traitement standard, et des omégas 3 ou un placebo. Au terme d’un suivi de 7 ans, cette étude permettra notamment de déterminer l’impact d’un traitement précoce par la glargine sur les événements cardiovasculaires. Symposium sanofi aventis, avec la participation de Fabrice Bonnet (Rennes), Simon Cattan (Paris), Paul Valensi (Paris) et Denis Raccah (Marseille).