La « BALAD » de l’IVA proximale : du stent actif au stent enrobé à l’oxynitrure de titane - L’étude BALAD (Bio Active stent in Left Anterior Descending artery)

Comment l’IVA proximale est devenue une indication de stent actif ? Les lésions situées au niveau de l’IVA proximale menacent le plus souvent un territoire myocardique étendu. De ce fait, elles exposent les patients à un plus grand risque de morbi-mortalité et sont, de plus, considérées comme à haut risque de resténose. La mise en place de stents actifs dans cette localisation avait été validée depuis plusieurs années par les études suivantes : L’étude randomisée multicentrique RAVEL où deux analyses en sous-groupes (patients diabétiques/lésions courtes, petits vaisseaux), non prévues au protocole initial, montraient d’excellents résultats dans ces sous-populations à risque conduisant la Haute Autorité de Santé (HAS) à accorder l’indication de pose du Cypher™ dans son avis du 25 septembre 2002, à ces deux sous-groupes ainsi que pour les sténoses de l’IVA proximale. L’étude randomisée SIRIUS, de plus grande envergure confirmait les résultats ci-dessus y compris sur les populations souffrant de sténose de l’IVA proximale. Ces résultats venaient également d’analyses en sous-groupes non planifiées initialement par le protocole. L’étude randomisée multicentrique TAXUS-IV qui comparait le stent nu Express® au stent actif Taxus® Express™. Des analyses en sous-groupe, non prévues au protocole initial, sur les lésions longues et celles localisées au niveau de l’IVA proximale ont démontré une réduction significative du TVR en faveur du Taxus® Express™. La HAS a accordé alors ces deux indications au Taxus® Express™ dans son avis rendu le 26 mai 2004. Par la suite, l’indication des lésions de l’IVA proximale s’est vue étendue à l’ensemble des stents actifs sans étude supplémentaire. Pourquoi l’IVA proximale est retirée des indications de stents actifs ? En 2009, le rapport de la HAS sur les stents actifs(1) revient alors sur l’indication IVA proximale. D'après la HAS, le manque de résultats cliniques et la faiblesse méthodologique des registres ne permettaient pas de conclure avec certitude à un intérêt avéré de ces stents dans cette indication. Les données citées par la HAS se rapportaient alors aux deux études observationnelles suivantes : Le registre non comparatif de Lee et al.(2) réalisé en Corée sur 966 patients consécutifs, non sélectionnés et présentant une sténose de novo de l’IVA proximale. Le registre multicentrique German Cypher non comparatif de Khattab et al.(3) ayant entre autres suivi un sous-groupe de 2 274 patients souffrant d’une sténose de l’IVA proximale. Enfin, il faut rappeler que d’autres études et registres avaient montré des résultats discordants sur cette indication : - l’essai de Leborgne et al.(4), où aucune différence clinique significative (taux de Mace et TLR à 1 an) n’est constatée entre l’utilisation d’un stent nu comparé à un stent à libération de principe actif ; - l’essai PRESTO(5), où le risque de resténose des lésions complexes de l’IVA proximale est augmenté avec l’utilisation des BMS. Une autre approche consistait à comparer deux procédures différentes de traitement de la lésion à savoir le stenting versus le pontage. Les études randomisées conduites versus BMS(6-7) ont montré de meilleurs résultats avec le pontage alors que l’étude versus DES(8) met en évidence une non-infériorité du DES par rapport au pontage.   Face à l’ensemble de ces résultats, la question du traitement de l’IVA proximale ne semblait donc pas totalement tranchée incitant une large majorité d’équipe médicales à continuer l’utilisation de stents actifs dans cette indication malgré le rapport de la HAS. Et si l’IVA proximale devenait une indication de stent à l’oxynitrure de titane (étude BALAD ) ? L’étude BALAD s’inscrit pleinement dans le programme clinique du stent à l’oxynitrure de titane et vient apporter des éléments nouveaux sur les performances cliniques de ce stent français. C’est dans le contexte suivant le rapport HAS de 2009, que nous nous sommes proposés de collecter des données observationnelles multicentriques à l’échelle nationale afin d'évaluer les résultats de l’utilisation du stent TiTAN2 (Hexacath, Rueil-Malmaison, France) dans le traitement des lésions isolées de l'IVA proximale et ostiale (étude BALAD). Cette étude a enrôlé 533 patients, répartis dans 27 centres. L’approche technique a été laissée à la discrétion des opérateurs, mais il a été fortement recommandé d’utiliser un stenting provisionnel et un kissing final en cas de lésion de bifurcation IVA/Dg, de même qu’il a été recommandé de couvrir le tronc distal en cas de lésion ostiale. Les caractéristiques cliniques des patients, des lésions et de la procédure sont résumées dans les tableaux 1 à 4 et figure 1.   Figure 1. Étude BALAD : présentation clinique. Résultats de l’étude BALAD Tout d’abord, il faut féliciter les centres participants qui ont réalisé un excellent travail avec un taux de suivi élevé, puisque 96,5 % de la population ont été suivis à 1 an. Les résultats des MACE hospitaliers et à 1 an résumés dans la figure 2 apparaissent tout à fait honorables avec notamment une nécessité de nouvelles revascularisations de seulement 7,7 %. Le taux de thromboses de stent définies et probables est de 1 % à 1 an. Il est intéressant de noter que plus d’un patient sur deux a pu stopper la thiénopyridine à 8 mois en moyenne alors que la population comprenait plus de 70 % de patients avec un syndrome coronaire aigu (ST+ et ST-) pour lesquels il est recommandé de continuer ce traitement pendant 12 mois. Les résultats cliniques de l’étude BALAD viennent donc renforcer la connaissance et la confiance que nous pouvons avoir dans la technologie des stents enrobés à l’oxynitrure de titane puisque les résultats sur cette lésion à haut risque de l’IVA proximale sont excellents. Bien évidemment, notre étude a comme toujours, les limites inhérentes à tout registre observationnel. Cependant, il est important de souligner que BALAD est une étude avec très peu de critères de sélection qui reflète l’activité quotidienne de 27 centres français répartis sur tout le territoire. Les résultats peuvent donc raisonnablement être extrapolés à une population plus élargie dans une indication qui jusque-là souffrait d’un manque de données cliniques solides.   Figure 2. Étude BALAD : taux de MACE hospitaliers et à 1 an. Discussion Les résultats cliniques publiés sur le stent TiTAN2 ont conduit la HAS à le positionner comme une nouvelle classe, en ASR IV (amélioration du service rendu) au même titre que certains stents pharmacologiquement actifs(9). Les différents registres et essais comparatifs conduits jusqu’à présent avec le TiTAN2 ont permis de mettre en évidence une perte tardive et une revascularisation de la lésion cible (TLR) à 6 mois respectivement de 0,55mm et de 7 % dans l’essai comparatif TINOX(10), un taux de MACE de 10,3 % à 1 an(11) et de 11,2 % à 2 ans dans l’étude TITAX-AMI (figure 3) par rapport au stent comparateur Taxus®(12) grâce à une diminution significative des taux d’infarctus du myocarde et des décès d’origine cardiaque.   Figure 3. Étude TITAX-AMI : suivi à 24 mois, taux de MACE significativement en faveur du TiTAN2(12). Plus récemment, l’étude randomisée BASE-ACS à 24 mois(13) (figure 4) vient confirmer ces résultats puisque le taux de MACE est équivalent entre le TiTAN2 et le stent XIENCE V, stent de référence actuel. Il faut rappeler à ce stade, qu’à l’exception des patients présentant un SCA, la prise d’antiagrégants plaquettaires pendant 30 jours est suffisante dans tous les cas avec TiTAN2, ce qui permet de limiter de façon tangible les effets secondaires liés à ce traitement. Ainsi, le TiTAN2 représente une approche thérapeutique innovante intéressante offrant une alternative de choix aussi bien aux stents actifs pharmacologiques qu’aux stents nus. En effet, cette technologie présente les avantages combinés d’une plus grande sécurité à long terme tout en bénéficiant d’une réduction significative du taux de resténose. Dans le cas du stent à l’oxynitrure de titane aucune altération du processus de ré-endothélialisation liée à la présence de polymère ou de molécules antimitotiques n’est à redouter.   Figure 4. Étude BASE-ACS : suivi à 24 mois, taux de MACE équivalent entre TiTAN2 et XIENCE V(13).  Pour conclure et en ce qui concerne notre activité, nous utilisons depuis une dizaine d’années les stents actifs et les stents enrobés à l’oxynitrure de titane, chacun pour les indications reconnues, validées et remboursées par les autorités. S'agissant du traitement des sténoses de l'IVA proximale, sujet toujours très controversé pour la communauté interventionnelle depuis 2009, nous pouvons désormais, sur la base des résultats de l'étude BALAD, élargir raisonnablement l'utilisation du stent TiTAN2 dans cette localisation en toute sécurité pour nos patients.