Maîtriser le cholestérol : au-delà des statines

Individuellement, l’hypertension artérielle, l’hypercholestérolémie et l’intolérance au glucose multiplient le risque cardiovasculaire par un facteur 1,5 à 2 ; les trois réunies confèrent un risque multiplié par plus de 6. De tous les facteurs identifiés dans l’étude Interheart, c’est le rapport ApoB/ApoA1 qui est le plus significatif en termes de risque cardiovasculaire. Une bonne raison de s’efforcer de contrôler l’hypercholestérolémie. À cet égard, les statines ont montré un bénéfice constant dans toutes les études, d’autant plus important que la baisse est prononcée. Elles permettent d’abaisser le LDL-cholestérol de 35 %. L’obtention d’une diminution plus prononcée du LDL-C passe par l’association à une autre thérapeutique, de préférence à un doublement de la dose de statine, qui ne permet qu’un gain minime.   L’ajout d’ézétimibe fait mieux qu’augmenter la dose de statine   L’ézétimibe, qui agit en inhibant l’absorption intestinale du cholestérol, a fait la preuve dans l’étude SHARP chez des patients insuffisants rénaux de sa capacité à diminuer les événements athérosclérotiques. En attendant les résultats de l’étude IMPROVE-IT qui compare l’association ézétimibe-simvastatine à la simvastatine seule en prévention secondaire chez des patients ayant un antécédent de syndrome coronarien aigu, nous disposons des données d’une étude ayant réuni plus de 21 000 patients dans 27 essais cliniques traités par l’association versus statine seule (Atherosclerosis 2012 ; 223 : 251-61). Cette étude montre une réduction significativement plus importante des paramètres lipidiques associés au risque cardiovasculaire (LDL, CT, non- HDL-C, apoB, TG) et une augmentation significativement plus importante du HDL-C et de l’apoA1 avec la combinaison ézétimibe-simvastatine. Les résultats sont les meilleurs dans les études réalisées chez des patients en 2e ligne de traitement, c’est-à-dire préalablement stables sous traitement par une statine. Il apparaît que la réponse à l’ézétimibe est inversement corrélée à celle à la statine. Une récente étude chez des sujets hypercholestérolémiques à haut risque cardiovasculaire a montré, chez des patients non à l’objectif de LDL-C sous 20 mg de simvastatine, de meilleurs résultats avec la combinaison ézétimibe-simvastatine 10/40 mg comparativement au doublement de la dose de statine, d’autant meilleurs que le LDL-C était initialement élevé. Ces résultats sont cohérents avec ceux de l’étude IN-CROSS, qui comparait l’association ézétimibe-simvastatine avec la rosuvastatine et avec ceux d’une étude présentée au congrès de l’European Atherosclerosis Society 2013 par M. Farnier. Toutes les études confirment qu’il vaut mieux associer l’ézétimibe à une statine plutôt que d’augmenter la dose de statine chez un patient insuffisamment contrôlé par une statine prescrite à bonne dose.   Autres alternatives en perspective   Deux autres classes de produits sont en développement dans le traitement des hypercholestérolémies, les inhibiteurs de PCSK9 et les inhibiteurs de la CETP. PCSK9 est une protéine produite par l’hépatocyte qui se lie au récepteur des LDL. Elle est régulée à la hausse par les statines, ce qui limite la capacité de ces dernières à abaisser le LDL-cholestérol. Plusieurs approches sont possibles pour inhiber PCSK9 : des anticorps monoclonaux qui ciblent la protéine circulante, des oligonucléotides de type antisens qui viseraient à dégrader l’ARNm de la protéine ou sa traduction. La voie des anticorps monoclonaux est la plus avancée. Les premières études ont montré une baisse de 50 à 75 % du LDLC en mono- ou en bithérapie, sans signal de sécurité. L’autre classe de produits hypocholestérolémiants en développement est celle des inhibiteurs de la CETP, qui disposent d’un rationnel solide, car il a été montré que les sujets ayant une activité CETP basse en raison d’un polymorphisme génétique ont un risque cardiovasculaire bas et une longévité accrue. Malheureusement, le traitement par le torcétrapib, premier inhibiteur évalué, tout en abaissant le LDL et en augmentant le HDL-C, a accru les événements cardiovasculaires et la mortalité, probablement car il génère des particules HDL dysfonctionnelles et qu’il interfère avec la synthèse de l’aldostérone et du cortisol, d’où des effets délétères sur l’équilibre hydroélectrolytique et la pression artérielle. Les autres inhibiteurs de la CETP n’exercent pas ce type d’effets. Le dalcétrapib, beaucoup moins puissant, n’a pas montré de bénéfices cliniques dans l’essai dal-OUTCOMES. Avant de conclure que cette classe thérapeutique n’a aucun avenir, il convient d’attendre les résultats des autres molécules en développement. L’anacétrapib a montré une efficacité sur les paramètres lipidiques dans l’étude DEFINE, sans effet sur la pression artérielle ou les électrolytes. Les résultats de l’étude REVEAL (atorvastatine + anacétrapib ou placebo) ne seront connus qu’en 2017, comme ceux de l’essai ACCELERATE (statine + evacetrapib ou placebo). Il faudra donc attendre encore quelques années pour savoir si l’inhibition de la CETP permet de réduire le risque cardiovasculaire.   Symposium « On the forefront of cholesterol management : clinical considerations and short & long term approaches beyond statins », avec la participation de R. E. Collins, E. Braunwald, J. Chapman, M. Davidson et P. J. Barter, organisé par MSD, ESC 2013.