Toxicité cardiaque des anthracyclines : actualités et incertitudes

  D’un point de vue pragmatique, la prise en charge cardiovasculaire des malades traités pour une affection maligne reste assez « suboptimale ». L’organisation du suivi est difficile, en particulier lorsqu’on souhaite le coordonner autrement que par une prescription anonyme d’échocardiographie avant, pendant et au décours de la chimiothérapie. La toxicité cardiaque des anthracyclines est, en effet, plus importante dans certains groupes de malades : les enfants, les sujets âgés, mais aussi les coronariens. Les autres classes d’agents anticancéreux la majorent, qu’il s’agisse des taxanes, des agents alkylants, des thérapies ciblées, ou de la radiothérapie.   La surveillance, souvent limitée encore à la seule fraction d’éjection ventriculaire gauche, va certainement bénéficier de méthodes plus sensibles d’évaluation de la performance cardiaque (strain) ou des lésions tissulaires (IRM, scintigraphie au MIBG).   La prévention enfin a changé depuis la restriction d’emploi du dexrazoxane en septembre 2011. Principal médicament utilisé dans la cardioprotection au cours de l’administration d’anthracyclines, en particulier chez le malade à risque, le dexrazoxane, longtemps considéré comme un antioxydant à usage spécifique, a vu ses indications très réduites, alors que de nombreuses études avaient montré son efficacité en termes de cardioprotection. Malheureusement, son action sur la topoisomérase II est à l’origine d’une augmentation du risque de néoplasie et d’hémopathie secondaire au décours de la chimiothérapie. La prévention de la cardiotoxicité des anthracyclines devra donc être repensée, en prenant en compte dans un premier temps les nombreux médicaments qui ont montré un effet dans des modèles animaux ou chez l’homme. Ensuite, il faudra certainement aussi replacer la prévention de la seule cardiotoxicité des anthracyclines dans son contexte de polychimiothérapie en association avec d’autres anticancéreux.   Mécanismes de la toxicité cardiaque Les mécanismes de la toxicité cardiaque des anthracyclines ont longtemps été regardés avec une vision binaire, dont l’action anticancéreuse était rapportée à un effet intercalant sur l’ADN, tandis que les effets secondaires cardiaques étaient attribués à la production de radicaux libres. En réalité, ces mécanismes sont largement intriqués(1-3). L’action anticancéreuse repose sur l’intercalation dans l’ADN et l’action sur la topoisomérase II, inhibant la transcription et la synthèse protéique. Elle génère une production de radicaux libres après fixation sur l’ADN, action proapoptotique initiée par les radicaux libres, qui activent la protéine p53 et sa fixation sur l’ADN. La fixation de la p53 sur l’ADN et la topoisomérase II est facilitée par les anthracyclines.   La toxicité cardiaque est, elle aussi, liée à la formation de radicaux libres, au cours d’une réaction redox entre la forme quinone de l’anthracycline et sa forme semi-quinone (production d’anion superoxyde O2 -), à l’origine d’une peroxydation des lipides membranaires et de ceux des organites intracellulaires, en particulier les mitochondries. Le transfert d’électron libre qui a lieu pendant cette réaction s’accompagne de la libération d’un atome de fer par la ferritine. Le radical O2-y réduit un Fe3 +- en Fe2 +, libéré. Le second mécanisme est également commun avec celui de l’action antitumorale : activation de la p53 par l’anion super-oxyde O2-, activation de Bax par la p53 et induction de la cascade pro-apoptotique.   Deux autres voies d’activation de cette cardiotoxicité ont été mises en évidence récemment : - l’induction de lésions de l’ADN mitochondrial, à l’origine d’une dysfonction de la chaîne respiratoire mitochondriale(4) ;   - une signalisation transmembranaire activant les toll-récepteurs et la cascade apoptotique en aval(5).     Enfin, deux études récentes ont pu montrer que la toxicité cardiaque des anthracyclines ne porte pas seulement sur les cardiomyocytes, mais aussi sur les cellules souches au sein du myocarde, et que leur déplétion induite par le traitement pourrait être à l’origine des cardiomyopathies développées plus de 10 ans après un traitement dans l’enfance(6,7).   Facteurs de risque et doses cumulatives   L’administration d’anthracyclines expose à un risque de complications aiguës, qui surviennent chez environ 3% des patients, surtout troubles rythmiques (fibrillation atriale, extrasystoles, plus fréquentes en cas de cardiopathie préalable), insuffisance cardiaque aiguë, plus rarement ischémie myocardique (revue et bibliographie dans 2,3). Ces complications aiguës sont souvent associées à (et débutent fréquemment par) des modifications de l’ECG, principalement troubles de repolarisation, extrasystoles. L’insuffisance cardiaque aiguë est plus fréquente et souvent particulièrement grave chez l’enfant. Les administrations répétées entraînent une toxicité cardiaque dépendant de la dose cumulative, variable d’un malade à l’autre, d’une anthracycline à l’autre, majorée par certaines associations (radiothérapie, cyclophosphamide, trastuzumab). Elle se manifeste d’abord par une altération de la fonction diastolique ventriculaire pour des doses cumulatives de doxorubicine de 200 mg/m², puis par une atteinte de la fonction systolique, à partir de 450-600 mg/m², seuil variable d’un patient à l’autre et parfois plus élevé. La dysfonction systolique, lorsqu’elle atteint le seuil classique d’une diminution de plus de 20% de la fraction de raccourcissement, expose au risque de progression rapide et d’insuffisance cardiaque symptomatique. La plupart des travaux ayant indiqué les seuils au-delà desquels le risque de toxicité devient significatif avec une anthracycline donnée ont surtout pris en compte la survenue de signes d’insuffisance cardiaque clinique, et non les paramètres échographiques. Les chiffres seuils de 550 mg/m² ont été établis par Bristow, en analysant le suivi de 3 941 patients traités par doxorubicine (88 insuffisances cardiaques). En dessous d’une dose cumulative de 400 mg/m², seulement 0,14% des patients sont touchés, alors que cette proportion atteint 7% pour 550 mg/m² et 18% au-delà de 700 mg/m². L’augmentation rapide de cette courbe dose-toxicité à partir de 500- 550 mg/m² a donc fixé la zone toxique à partir de 550 mg/m², et suggéré de ne pas la dépasser (revue dans 1-3). Cette conception doit être complétée de la prise en compte des facteurs potentialisant la cardiotoxicité, en fait fréquemment associés chez un même malade : - Autres médicaments anticancéreux : cyclophosphamide, taxanes (docétaxel, paclitaxel), trastuzumab. Ces médicaments, qui représentent l’essentiel du traitement des cancers du sein, sont associés chez un très grand nombre de malades. - Radiothérapie médiastinale.   - Grande sensibilité des enfants, en particulier après traitement pour leucémie. La moitié des enfants en rémission de leucémie aiguë lymphoblastique ayant reçu de la doxorubicine ont des signes échographiques de dysfonction ventriculaire gauche tardive. - Cardiopathie sous-jacente, maladie coronaire, sujet âgé.   Le traitement séquentiel de femmes atteintes de cancer du sein exprimant le HER2 par anthracyclines et cyclophosphamide suivis de trastuzumab et paclitaxel est à l’origine d’un risque à 3 ans d’insuffisance cardiaque ou de décès cardiovasculaire atteignant 4,1% tandis qu’il n’est que de 0,8% chez les malades ne recevant que l’association anthracyclines-cyclophosphamide(8). L’association au trastuzumab (Herceptin) majore aussi le risque, en particulier en cas d’administration concomitante (tableau 1).     La toxicité cardiaque peut enfin se manifester tardivement, en particulier chez l’enfant, plusieurs années après la fin du traitement au décours immédiat duquel la fonction ventriculaire gauche systolique était indemne. Ces dysfonctions tardives grèvent l’évolution de 5 à 10% des enfants traités pour une leucémie aiguë.    Dépistage   La surveillance du traitement a pour objectif de dépister l’atteinte précoce et d’éviter sa progression vers la dysfonction ventriculaire gauche et l’insuffisance cardiaque. Si la mesure de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) par l’échocardiographie cardiaque ou la ventriculographie isotopique est restée la méthode la plus utilisée en routine clinique pendant de nombreuses années, elle sera complétée dans un avenir proche par d’autres approches permet tant une détection plus fine ou plus précoce de l’atteinte cardiaque.   Échographie cardiaque L’échographie cardiaque ne doit pas se limiter à la mesure de l’altération de la fraction de raccourcissement (FR) des fibres circulaires, que le seuil d’interruption thérapeutique retenu soit une FR < 26% ou une diminution de FR > 20%, car ces deux critères, longtemps seuls utilisés, peuvent être tardifs. Les premiers paramètres atteints sont ceux de la « relaxation », ralentissement de la décroissance de l’onde E transmitrale, allongement du temps de relaxation isovolumétrique. Survenant dès la dose cumulative équivalente de 200 mg/m² de doxorubicine, ils précèdent habituellement l’atteinte de la fonction systolique (> 400 mg/m²). Néanmoins, en pratique, il est bien difficile de guider le traitement avec ces seuls critères, très variables dans le temps et d’un malade à l’autre, et leur intérêt dans le suivi d’un malade donné reste très aléatoire.   L’échographie de strain permettrait de dépister le retentissement myocardique précocement. L’étude de malades traités par épirubicine et suivis de façon séquentielle montre que le strain rate (SR) est altéré dès une dose cumulative de 200 mg/m², alors que les autres paramètres dits « précoces », dérivés du Doppler à l’anneau mitral (Em au SIV basal, Em/Am), ne le sont qu’à partir de 300 mg/m² (tableau 2).   D’après(10).   Plusieurs autres études ont montré que le retentissement des anthracyclines sur la contraction ventriculaire gauche est détecté plus précocement par l’écho de strain (speckle tracking) que par l’évaluation échographique de la FEVG(11-13). Cette détection précoce est possible alors que les lésions myocardiques histologiques sont moins importantes(12). Néanmoins, la place réelle que prendra cette méthode en pratique, après la vague d’enthousiasme qu’elle connaît actuellement dans les publications, reste encore incertaine. Les nouveaux échographes intègrent des logiciels de strain, et on peut raisonnablement envisager une application en clinique quotidienne, mais sa fiabilité en routine chez des malades en chimiothérapie n’a pas encore été formellement confirmée.   Scintigraphie myocardique et IRM La ventriculographie isotopique au 99m Tc (Multigated Radio-nuclide Angiography ou « MUGA ») est l’alternative la plus établie pour la détermination de la FEVG. Par rapport à l’échographie, elle est moins opérateur-dépendante, avec une moindre variabilité des résultats interopérateurs, et une indépendance de la morphologie thoracique, ne posant pas les problèmes d’échogénicité. Les seuils de détection retenus pour affirmer la cardiotoxicité sont la diminution de la FEVG < 50% ou une réduction de 10% par rapport aux valeurs initiales.   La détermination de la FE par l’IRM est beaucoup moins utilisée, et, compte tenu de son prix et des disponibilités des équipements, ne le sera probablement guère plus dans l’avenir, du moins immédiat.   Biomarqueurs Les biomarqueurs cardiaques sont de plus en plus employés pour détecter la toxicité des anthracyclines.   Initialement, le dosage des peptides natriurétiques a surtout été proposé pour confirmer la dysfonction ventriculaire gauche, ou la détecter pour guider le recours à l’imagerie. Les résultats discordants obtenus tant avec le BNP que le NT-proBNP n’ont pas permis de retenir un dosage unique permettant le dépistage de la toxicité débutante. En revanche, l’équipe de D. Cardinale a mis en œuvre un protocole de dosages séquentiels (6 dans les 72 heures qui suivent l’administration d’anthracyclines), qui permet d’identifier un sous-groupe de malades chez lesquels le NT-proBNP reste élevé jusqu’à la 72e heure, et au sein duquel la proportion de ceux qui seront atteints d’une dysfonction VG un an après est bien plus élevée(14). Le recours au dosage de la troponine I, préconisé par la même équipe, suppose lui aussi plusieurs prélèvements séquentiels, certes informatifs sur des études de cohorte, mais probablement difficiles à mettre en œuvre chez des patients nombreux et non compliqués. La mesure de la troponine I au décours immédiat de chaque cycle d’administration (5 dosages en 3 jours, la valeur la plus élevée étant retenue), puis 1 mois après la fin de la chimiothérapie, apporte des informations très discriminantes dans un travail portant sur 703 patients(15).   Trois profils cinétiques sont observés. Dans un premier groupe, la troponine I reste normale après chaque cure et au décours du traitement : la fonction ventriculaire gauche ne se modifie pas au cours du suivi ultérieur (1 an), et la survenue d’événements cardiovasculaires est très faible, de l’ordre de 1%. À l’inverse, les patients dont la troponine initiale est supérieure à 0,08 ng/ml mais celle en fin de traitement normale ont un risque d’événement cardiaque plus élevé (37%), qui reste par ailleurs en deçà de celui des malades dont les troponines initiales et tardives sont élevées, proportion atteignant 84%. Ainsi, dans cette étude, l’élévation de la troponine I peut dépister dès la première cure le patient à risque de développer une toxicité myocardique.    Prévention Plusieurs approches ont été développées pour limiter la toxicité cardiaque des anthracyclines : le recours aux anthracyclines encapsulées dans des liposomes avec ou sans support de polyéthylène glycol (Daunoxome, Myocet) ou l’adjonction d’un traitement antioxydant, le plus utilisé jusqu’à récemment étant le dexrazoxane (Cardioxane, Zinecard). Le dexrazoxane est un chélateur du fer qui prévient la survenue d’une cardiotoxicité dans la majorité des modèles animaux sans compromettre l’efficacité antitumorale. Il agit en captant un atome de fer Fe3 + de la ferritine, de la transferrine ou d’un complexe fer-anthracycline.   Le traitement de patientes atteintes de cancer du sein recevant des cycles de chimiothérapie adjuvante comprenant de la doxorubicine montre ainsi que la diminution de fraction d’éjection est moins importante, à doses cumulatives égales, dans les groupes recevant le dexrazoxane (tableau 3)(16).     D’après(3). La probabilité de développer des signes de dysfonction ventriculaire gauche échographique ou une insuffisance cardiaque clinique est 2 à 2,63 fois plus élevée au cours du traitement de femmes atteintes de cancer du sein à un stade avancé lorsque le dexrazoxane n’est pas administré par rapport à celle des patientes en recevant(16-17). Le risque important de cardiotoxicité des anthracyclines à forte dose chez l’enfant fait de sa prévention l’une des priorités thérapeutiques. Le dexrazoxane a montré son efficacité dans la cardioprotection chez l’enfant aussi. Les 101 enfants atteints de leucémie aiguë lymphoblastique traités par doxorubicine dans l’étude de Lipshultz ont été randomisés avec ou sans dexrazoxane et suivis par dosage séquentiel de troponine T. L’augmentation de troponine T qui survient chez 35% des enfants est plus fréquente en l’absence de dexrazoxane (50% versus 21%), sans que soit cependant constatée de différence de survenue d’événements cardiovasculaires majeurs, de mortalité et surtout d’efficacité antitumorale(18). Malheureusement, le suivi à long terme des enfants traités par dexrazoxane a montré une majoration du risque d’hémopathie maligne et de tumeurs secondaires induites par la chimiothérapie. Les leucémies aiguës myéloblastiques, les syndromes dysmyélopoïétiques et les cancers secondaires sont plus fréquents chez les enfants traités pour maladie de Hodgkin lorsqu’ils ont reçu une prévention par le dexrazoxane (tableau 4)(19).     D’après(3). Des résultats identiques sont retrouvés au décours du traitement d’enfants pour leucémie aiguë lymphoblastique(20). Le mécanisme à l’origine de cette majoration des tumeurs et hémopathies malignes secondaires a été expliqué par l’action du dexrazoxane, qui n’est pas seulement un antioxy dant, mais aussi une bisdioxopiperazine, qui bloque le métabolisme de la topoisomérase II et favorise les tumeurs chimio-induites(19). Ces complications sévères pouvant survenir à distance du traitement ont fait restreindre l’utilisation du dexrazoxane en septembre 2011. Le médicament ne doit désormais plus être administré chez l’enfant. Chez l’adulte, ses indications se sont réduites au traitement adjuvant de la chimiothérapie des femmes atteintes de cancer du sein métastasé ayant déjà reçu plus de 300 mg/m² de doxorubicine ou plus de 540 mg/m² d’épirubicine. La restriction des indications du dexrazoxane a plusieurs conséquences. Le médicament a été principalement utilisé jusqu’à présent chez les malades considérés à risque élevé, ceux ayant déjà reçu ou allant recevoir des doses cumulatives importantes d’anthracyclines avec un objectif d’efficacité antitumorale réelle. C’est-à-dire dans les situations où la cardiotoxicité est la plus délétère, mais aussi la plus probable. Parallèlement, les alternatives disponibles ne sont pas nombreuses, et ont été évaluées sur des effectifs de malades en nombre bien moindre. Les anthracyclines encapsulées liposomales ou pégylées, qui ont déjà une AMM dans des indications définies, sont les mieux placées dans cette perspective.   La place que pourront prendre d’autres médicaments, qui n’ont fait l’objet que d’études préliminaires sur des modèles animaux (iloprost, sildénafil) ou dans des essais cliniques à effectifs limités (amlodipine, carvédilol, énalapril), dépendra de la confirmation de leur bénéfice réel sur des populations plus importantes, mais aussi sur les malades les plus à risque, en particulier les enfants. Dans cette perspective et devant ces incertitudes, la sensibilité du dépistage de l’atteinte cardiaque à un stade le plus précoce possible redouble d’importance et, pour nous cardiologues, amène à avancer plus sur l’aide que peuvent nous apporter le strain et les biomarqueurs.