Le ballon actif : traitement de référence de la resténose intrastent ?

Physiopathologie de la resténose intrastent   La resténose est le rétrécissement du vaisseau survenant à la suite d’une intervention coronarienne correspondant à la réapparition de la sténose. Elle se produit 1 à 9 mois après l’intervention. La resténose intrastent est une réponse au traumatisme causé par l’angioplastie, comportant la mise en place d’un stent. L’angioplastie élargit les artères pour améliorer la circulation sanguine. L’intervention coronarienne par angioplastie, même si elle est efficace, déchire néanmoins l’endothélium, abîmant la média. La pression d’inflation du ballon dépassant souvent 10 bars va ainsi blesser par barotraumatisme la paroi du vaisseau. Une taille excessive du ballon, rendue nécessaire pour lever correctement et suffisamment une sténose athéromateuse, va créer une hyperélasticité et être responsable d’une déchirure de l’artère. Enfin, la mise en place d’un stent ou d’un implant étranger va entraîner une réaction. Ainsi cumulées, ces différentes blessures de l’artère vont conduire à des réponses de nature inflammatoire, musculaire et au niveau de la coagulation qui peuvent conduire à la resténose. Après une angioplastie au ballon seul, les lésions artérielles engendrent 3 processus qui conduisent au développement de la resténose. Le recoil (ou retour) élastique est le premier à survenir, il se traduit par un affaissement de l’artère, qui se produit quelques minutes à quelques heures après une angioplastie. Le remodelage vasculaire va ensuite altérer la circonférence artérielle, par un phénomène de constriction progressif causé par des changements dans l’adventice. Il en résulte une réduction du diamètre de la membrane externe élastique. Enfin la prolifération néo-intimale entraîne une augmentation de l’épaisseur de l’intima. L’adjonction d’un stent résout la question du recoil élastique précoce et du remodelage vasculaire plus tardif, mais le problème de la prolifération intimale reste entier, voire accentué. Une solution alternative consiste donc à poser un stent enrobé de principe actif (Drug Eluting Stent). La prolifération néo-intimale est donc le processus principal à l’origine de la resténose intrastent ; il s’agit d’une réaction cicatricielle à la lésion apportée sur l’artère par le matériel d’angioplastie pour la traiter. C’est un processus normal de réparation tissulaire qui se produit après chaque intervention d’angioplastie, mais d’amplitude plus ou moins importante et donc s’exprimant à des degrés différents. Lorsque le processus de prolifération est important et vient réduire la lumière du vaisseau, il apparaît une resténose, le délai d’apparition par rapport au geste initial étant plus rapide pour un stent nu par rapport à un stent actif (tableau 1).   Plusieurs cellules et facteurs sont impliqués dans la prolifération néo-intimale. Les cellules endothéliales sont endommagées et les macrophages libèrent des cytokines et des facteurs de croissance qui déclenchent les mécanismes de réparation. Les cellules musculaires lisses prolifèrent ainsi dans la média, migrent dans l’intima et produisent la matrice extracellulaire.   Ainsi après une lésion artérielle, se produit une cascade complexe d’événements au niveau du site de la lésion pour entamer le processus de guérison. Quatre processus majeurs intriqués sont chronologiquement impliqués. La formation du thrombus, correspondant à un dépôt de plaquettes, est présente dans les 15 jours qui suivent l’implantation du stent, processus maîtrisé par la prescription d’antiagrégants plaquettaires. L’inflammation où leucocytes, macrophages ou autres globules blancs se déplacent vers le site d’implantation du stent et commencent à développer une réponse inflammatoire. Elle se produit dans les 50 jours après l’implantation du stent. La prolifération et la migration des cellules musculaires lisses sont déclenchées par les facteurs de croissance et d’autres signaux biologiques, les cellules musculaires lisses infiltrent la lésion pour la réparer. Ce processus apparaît dans les 90 jours après la pose du stent. Enfin, la formation de la matrice extracellulaire solidifie la couche de tissu nouvellement créée et qui se produit dans les 120 jours suivant la pose du stent. La prolifération néo-intimale est accompagnée dans les premières 24 heures par le processus de réendothélialisation, durant lequel l’endothélium se développe de nouveau après avoir été endommagé. Cette phase est essentielle au maintien du bon fonctionnement du vaisseau car l’endothélium joue un rôle dans le contrôle de l’agrégation plaquettaire et la thrombose et régule également la prolifération des cellules musculaires lisses dans la média. La compréhension des causes et de la chronologie de ces processus, plus rapide pour la resténose intrastent nu, est importante pour les applications médicamenteuses qui visent un ou plusieurs de ces processus. Le principe du ballon actif est ainsi d’apporter dans la foulée d’une angioplastie au ballon simple qui lève la resténose, une substance active antimitotique pour lutter contre cette prolifération, tel que le paclitaxel, à l’aide d’un vecteur, le ballon, sur la zone à traiter.   Dispositifs médicaux   Les dispositifs médicaux utilisés pour le traitement de la resténose intrastent sont en pratique au nombre de 4. Le ballon d’angioplastie coronaire simple (ou « conventionnel ») est le premier dispositif utilisé en angioplastie artérielle. Son utilisation est simple, son coût faible mais son efficacité est limitée surtout aux resténoses focales, car il est peu efficient pour le traitement des resténoses intrastent diffuses, en fait les plus fréquentes. La brachythérapie, équivalente à une curithérapie locale instantanée, est plus efficace mais son utilisation est complexe, essentiellement en raison des normes de protection contre les radiations ionisantes. Elle est exceptionnellement appliquée en France. Le stent actif est largement proposé. Son utilisation donne de bons résultats, mais l’indication se heurte à des limites en termes de sécurité d’emploi à long terme. Son coût est élevé. Enfin, il semble illogique de traiter la complication d’un dispositif implantable par le même dispositif. Le dernier outil disponible est le ballon actif. Il s’agit d’un ballon d’angioplastie simple sur lequel est appliqué une substance combinant un excipient capable de donner une cinétique de libération lente d’un principe actif antimitotique qu’est le paclitaxel, appliqué ainsi localement sur la resténose. Son utilisation est systématiquement précédée d’une angioplastie au ballon simple. Le paclitaxel a été isolé à partir des écorces de bois d’if. C’est un puissant agent antinéoplasique hautement lipophile. Substance antiproliférative, le paclitaxel altère l’efficacité des microtubules impliqués dans la division cellulaire, et arrête le cycle cellulaire au niveau de la phase de mitose : il se lie aux microtubules et stabilise leur structure et empêche en amont la progression du fuseau mitotique entre la métaphase et l’anaphase. À des doses très légères, le paclitaxel a des effets de régulation mais pas d’élimination complète de l’accumulation de cellules, c’est pourquoi ses propriétés sont appliquées pour réduire la prolifération intimale de la resténose. Sur les ballons actifs, un excipient a été ajouté pour transformer le paclitaxel pur insoluble, en principe actif rapidement absorbable par les tissus humains avec une biodisponibilité optimale et une libération de la substance sur la lésion selon une cinétique définie. Il permet également au médicament de se lier à la surface du ballon. Cet excipient ne doit pas induire de trop forte réaction inflammatoire pour limiter le risque de complication thrombotique. Trois types d’excipient sont disponibles sur les ballons actifs existants, l’iopromide (in.pact Medtronic®, Sequent B Braun®), le butyryl-tri-hexyl-citrate (Pantera lux Biotronik®, Agent Boston Scientific) et le FreePac urea.   Résultats   Sur le thème de la resténose intrastent, 12 essais randomisés sauf 1 ont été publiés entre 2005 et 2014 dans des revues de rang A avec des facteurs d’impact (impact factor) de plus de 10. Elles portent sur des échantillons de patients allant de 52 à 450 patients et les durées du suivi vont de 6 mois à 3 ans. Les indicateurs usuels retenus dans ces publications pour juger de l’efficacité des différentes techniques sont d’abord, le « Target Lesion Revascularization » (TLR) ou taux de revascularisation de la lésion cible, qui exprime le besoin d’une nouvelle procédure de revascularisation sur le même site (à l’endroit où se situe la resténose intrastent), puis le « Major Adverse Cardiac Events » (MACE) ou événement cardiaque grave, critère fréquemment recueilli dans les essais de cardiologie interventionnelle, composé de plusieurs variables tels que décès d’origine cardiaque, infarctus du myocarde non fatal, pontage aorto-coronarien ou TLR, et traduisant non seulement l’efficacité sur le resténose elle-même mais aussi le résultat clinique dans sa globalité, notamment en termes de sécurité pour le patient. Six études concernent le traitement de la resténose intrastent nu (tableau 2). Seuls 2 essais évaluent l’emploi du ballon actif. L’un comparé au ballon simple, l’autre au stent actif au paclitaxel. Les résultats obtenus avec le ballon actif sont superposables à ceux obtenus par la brachythérapie et avec le stent actif. Le taux de récidive de resténose dans ce sous-groupe est de 5 à 6 %. Concernant la comparaison avec les stents actifs au paclitaxel, il existe une tendance non significative en faveur du ballon actif tant pour le TLR que pour les MACE.     Les 5 études restantes portent sur le traitement des resténoses intrastent actif (tableau 3). Les résultats observés de l’utilisation du ballon actif sur 3 de ces études sont globalement homogènes pour l’efficacité, avec des taux de récidive de resténose allant de 17 à 27 %. Deux études n’utilisent pas le ballon actif en comparateur, l’une employant les stents actifs est réalisée avec un design remarquable, puisqu’elle compare sur ces resténoses intrastent actif le choix d’un stent actif portant le même principe actif que le stent initial versus un stent libérant un principe actif différent, sans différence d’efficacité et avec des chiffres superposables à ceux obtenus par le ballon actif. Seule 1 étude a un suivi jusqu’à 12 mois mais n’utilise pas le ballon actif.  Discussion   On est d’abord surpris par le faible nombre d’essais cliniques prospectifs à design randomisé effectué sur ce thème ainsi que par le faible effectif de patients inclus dans ces essais, malgré l’importance du sujet en cardiologie interventionnelle. Le nombre d’inclusions va en effet de 52 à 450 patients. La durée du suivi s’établit entre 6 mois et 3 ans. Si cette durée de 6 mois peut être considérée comme correcte pour les études appliquées aux resténoses intrastent nu, elle est sûrement insuffisante pour les essais comparatifs du ballon actif par rapport au ballon simple en situation de resténose intrastent actif. Le principe du stent actif étant de réduire localement la prolifération cellulaire, l’incidence de sa resténose est non seulement diminuée mais son délai de survenue logiquement retardé, ce qui légitimerait une durée de suivi d’au moins 1 an. Enfin tous ces essais ont été effectués avec un seul ballon actif, le Sequent (B Braun®), ballon actif reconnu dans les recommandations de l’ESC en raison de ses preuves cliniques. On constate par contre sur tous ces essais une relative homogénéité des résultats observés avec le ballon d’angioplastie simple, ou le risque de récidive de resténose pouvant justifier une nouvelle revascularisation se situe entre 30 et 58 %. Cette concordance renforce la pertinence de l’utilisation d’autres techniques. Pour les resténoses survenant dans les stents nus, l’utilisation d’un stent actif ou d’un ballon actif se révèle beaucoup plus efficace que le ballon simple. Pour ce qui concerne le choix du stent actif, ces essais montrent qu’il faut privilégier l’utilisation d’une prothèse au sirolimus plutôt qu’au paclitaxel. Pour une efficacité superposable, le choix du ballon actif sur un stent actif se justifiera surtout pour des raisons de sécurité d’emploi. Cet élément est confirmé sur les résultats de MACE observés sur les 2 essais comparant le ballon actif avec le stent actif au paclitaxel. En effet, l’utilisation d’une combinaison d’agents antiplaquettaires, aspirine et clopidogrel, est recommandée pour une durée de 6 semaines à 3 mois avec le ballon actif, alors qu’elle est de 6 à 12 mois pour un stent actif, dans ce contexte spécifique de resténose intrastent. Cette association médicamenteuse potentialise le risque hémorragique, lequel s’accentue avec la durée de prescription. De plus, l’utilisation d’un autre stent actif pour le traitement d’une resténose intra stent actif n’a pour objectif que de servir de vecteur local du principe actif puisque les propriétés mécaniques bénéfiques du stent, lutte contre le recoil et le remodelage, sont déjà remplies par le premier stent. L’adjonction d’un stent dans un autre (« stent mille-feuille ») augmente en outre le risque de complications thrombotiques locales. Les rôles de transporteur et de délivrance locale du principe actif, peuvent être parfaitement remplis par un ballon actif, même si nous n’avons actuellement à notre disposition qu’une seule substance antimitotique, et que l’excipient ne permet actuellement pas de disposer d’une cinétique de libération du principe actif aussi longue que le polymère du stent actif. Pour la resténose intrastent actif, nous observons là aussi des résultats du ballon actif superposables aux stents actifs, mais globalement une efficacité moindre que pour la resténose intrastent nu. Comme pour ce groupe, on ne peut conclure sur la supériorité ou la non-infériorité du ballon actif sur le stent actif puisque les études comparatives directes des 2 dispositifs montre une efficacité semblable sans différence significative.   Conclusion/Perspectives   Les études cliniques comparatives prospectives randomisées portant sur l’utilisation du ballon actif dans le traitement de la resténose intrastent sont peu nombreuses. Leurs résultats permettent actuellement de situer l’efficacité de ce dispositif comme étant supérieure à celle du ballon d’angioplastie conventionnel et superposable à celle du stent actif intrastent, mais d’utilisation plus simple et à plus faible risque hémorragique. Ce travail fait apparaître l’absence d’études comparant directement sur une durée de suivi adaptée l’utilisation d’un ballon actif au stent actif dans le sous-groupe des resténoses intrastent actif, ce qui motive les essais actuellement en cours, tel que RIBS IV.   Points clés   Le traitement de la resténose intrastent repose sur différentes méthodes faisant toutes appel à des dispositifs médicaux. À la lecture de 12 études cliniques randomisées recensées comparant les différents dispositifs médicaux utilisés dans le traitement de la resténose intrastent, l’efficacité du ballon à libération de principe actif est superposable à celle du stent actif. Le traitement par le ballon actif est plus efficace sur les resténoses intrastent nu que les resténoses intrastent actif. L’efficacité démontrée du ballon à libération de paclitaxel dans la resténose intrastent justifie pleinement son utilisation, surtout dans les situations où le stent actif ne peut être employé.