AOD : efficacité, sécurité et antagonisation pour une meilleure observance

Si depuis la mise à disposition des AOD, de très nombreuses études de vraie vie ont confirmé leurs résultats favorables par rapport aux AVK en termes d’efficacité et de sécurité d’emploi, l’année 2016 a permis d’apporter de nouveaux éclairages sur les différents AOD. En effet, des études européennes et américaines de vie réelle comparant les 4 AOD disponibles aux AVK ont été publiées. L’analyse de trois bases de données nationales danoises, sur 61 678 patients ajustés par un score de propension, montre que les trois AOD à forte dose sont aussi efficaces que la warfarine en prévention des événements ischémiques cérébraux. On note néanmoins un moindre risque d’hémorragies majeures et de mortalité avec le dabigatran et l’apixaban, alors que le rivaroxaban ne diffère pas de la warfarine sur ce critère (Larsen TB et al. BMJ 2016 ; 353 : i3189). Une autre analyse des registres danois a évalué l’efficacité et la sécurité d’emploi du rivaroxaban vs warfarine et du dabigatran vs warfarine chez des patients naïfs de traitement anticoagulant et suivis prospectivement (Gorst-Rasmussen A et al. Pharmacoepidemiol Drug Safety 2016 ; 25 : 1 236-44). Les deux AOD à faible posologie (15 mg et 110 mg, respectivement) sont supérieurs à la warfarine sur la réduction des AVC ; les résultats sur les hémorragies semblent moins en faveur du rivaroxaban, mais ces données doivent être analyses avec précaution en raison de biais de prescription. Une étude regroupant 118 891 patients dans la base de données Medicare, âgés de ≥ 65 ans, traités par AOD ou AVK et appariés par score de propension, retrouve des données comparables sur la réduction du risque embolique ; les données de tolérance sont plutôt en faveur du dabigatran, pour les hémorragies intracrâniennes et gastro-intestinales ainsi que la mortalité, avec toutes les réserves nécessaires pour ce type de méthodologie. Enfin, les deux dosages de rivaroxaban et de dabigatran (Riv 20 mg vs Dabi 150 mg/ Riv 15 mg vs Dabi 75 mg) ont été analysés chez 18 441 patients de la base de données Medicare. Une tendance se dessine en faveur du dabigatran, et ce, quels que soient les sous-groupes selon l’âge, la fonction rénale ou la présence de ≥ 7 comorbidités, y compris pour la mortalité totale et les hémorragies majeures (figure). Aujourd’hui, le dabigatran reste l’AOD qui a été de loin le plus étudié dans la vraie vie : la dernière métaanalyse de ces données de vraie vie chez les patients FA (Carmo J et al. Thromb Haemost 2016 ; 116 : 754-63) porte sur plus de 700 000 patients (210 279 patients dabigatran vs 501 019 AVK). Le dabigatran fait la preuve d’une réduction significative de 14 % des AVC ischémiques, de 21 % hémorragies majeures, de 55 % des hémorragies intracrâniennes et de 27 % de la mortalité totale vs AVK. Figure. Quelles stratégies de réversion ? Chez les patients sous AOD, les stratégies de réversion en cas de chirurgie en urgence ou d’hémorragie sont aujourd’hui bouleversées par l’arrivée des agents de réversion spécifiques (antidotes). Pour la première fois dans l’histoire de l’anticoagulation orale, on peut neutraliser l’action de l’anticoagulant qui aggrave une situation d’urgences plutôt que d’essayer de compenser son activité par l’activation de la coagulation via des facteurs recombinants (PPSB, FEIBA). Concernant la réversion des anti-Xa, la molécule candidate, andexanet alpha est toujours en cours d’étude. Ce dernier est un inhibiteur compétitif des anticoagulants inhibiteurs du facteur X. Les résultats intérimaires de l’étude de phase 3 ANNEXA-4 chez les patients présentant une hémorragie sous rivaroxaban ou apixaban ont permis d’obtenir une réversion quasi complète après l’administration de cet agent (bolus IV puis maintien d’une perfusion) dans 80 % des cas ; à noter toutefois un taux de thromboembolie de 12 % à 30 jours, ce qui pose la question du mécanisme sousjacent. La mise sur le marché européen de l’andexanet alpha est espérée au mieux pour mi- 2018, s’il obtient son AMM. En ce qui concerne l’antidote du dabigatran, l’étude de phase 3 RE-VERSE AD est à présent terminée. Elle évalue l’effet de l’idarucizumab (Praxbind®), un fragment d’anticorps monoclonal humanisé, à la dose de 2 x 2,5 mg en bolus IV, chez des patients traités par le dabigatran, soit devant subir une procédure chirurgicale en urgence, soit ayant une hémorragie non contrôlée. Grâce à sa très haute spécificité, l’idarucizumab se lie directement au dabigatran et entraîne une réversion complète, immédiate et permanente de son effet anticoagulant, comme le montrent les résultats obtenus chez les 494 premiers patients inclus : l’hémostase a été obtenue dans 100 % des cas avec un arrêt du saignement en 3,5 h en moyenne pour les hémorragies gastro-intestinales et 4,5 h pour les hémorragies non digestives ; chez les patients chirurgicaux, l’hémostase a été jugée « normale » dans 93 % des cas par le chirurgien ; le taux d’événements thromboemboliques est faible: 4,4 % à 30 jours, 6,3 % à 90 jours. Il est maintenant clair que les AOD représentent une avancée concrète pour les médecins et leurs patients en termes de sécurité hémorragique. Améliorer l’observance des traitements AC La qualité de vie est un élément important pour l’observance du traitement. Des enquêtes réalisées auprès des patients anticoagulés montrent que leurs premières attentes se situent au niveau l’assurance d’un risque hémorragique contrôlable (bénéficier d’un antidote) et d’une bonne qualité de vie sous traitement. Dans les enquêtes observationnelles où des patients ont été switchés d’un AVK vers un AOD, il apparaît clairement que la qualité de vie est améliorée sous AOD dont la prise génère moins de stress. Une grande étude européenne (environ 11 000 patients) vient de débuter laquelle évaluera la perception du traitement par le dabigatran au moyen du questionnaire de qualité de vie PACT-Q. L’étude RESONANCE comporte deux cohortes : des patients initialement traités par AVK switchés sous dabigatran ; des patients dont la FA vient d’être diagnostiquée qui recevront du dabigatran ou un AVK. Dans les grandes études de cohortes, l’observance du dabigatran comme des autres AOD est, certes, imparfaite (74 % dans l’étude nord-américaine de la Veterans Health Administration) mais meilleure que celle des antihypertenseurs. La persistance sous traitement par AOD est également meilleure comparativement aux AVK (environ 50 % vs 25 % à 1,5 an dans une étude nord-américaine). La persistance sous traitement augmente avec l’âge et le risque ischémique ; elle diminue inversement avec le risque hémorragique et le nombre de comorbidités. Toutes les données montrent que le traitement par AOD est mieux observé avec une persistance améliorée comparativement aux AVK. Le moindre risque hémorragique, le meilleur confort de vie offert par ce traitement et la possibilité récente de disposer d’un agent de réversion efficace en cas d’événement hémorragique en sont probablement responsables. Grâce aux résultats démontrés par le dabigatran en vraie vie et à la disponibilité de son agent de réversion Praxbind®, le niveau du SMR du dabigatran (Pradaxa®) a été rétabli par la Commission de transparence à un niveau important dans ses deux indications remboursables. D’après un symposium Boehringer Ingelheim : « Prise en charge des patients traités par anticoagulants oraux directs : antagonisation, qualité de vie » avec la participation de P. Mabo, J. Eikelboom et O. Hanon