Réduire la glycémie diminue-t-il le risque cardiovasculaire ?

Alors qu’il est clairement démontré que le contrôle optimal de la glycémie permet de réduire le risque de complications microangiopathiques (rétinopathie, néphropathie et neuropathie) aussi bien au cours du diabète de type 1 (DT1)(1) que de type 2(2), le bénéfice d’un contrôle optimal de la glycémie sur les complications macroangiopathiques est moins franc. Nous exposerons ce que les données scientifiques nous apprennent sur l’impact de l’équilibre glycémique sur les complications macrovasculaires. Morbi-mortalité cardiovasculaire des patients diabétiques De nombreuses études ont montré que le risque de maladies CV était 2 à 4 fois plus important chez les patients DT2 que dans une population de sujets sains(3,4). Il existe un lien entre l’équilibre glycémique et la survenue des maladies CV chez les patients DT2. Ainsi, dans l’étude UKPDS, chaque augmentation de l’HbA1c de 1 % était associée à une augmentation de 14 % du risque d’infarctus du myocarde (IDM) fatal ou non et à une augmentation de 12 % du risque d’accident vasculaire cérébral (AVC) fatal ou non(5). Les maladies CV restent la première cause de mortalité chez les patients DT2. Le même constat existe chez les patients DT1, chez qui les événements et la mortalité CV sont plus importants que chez les sujets non diabétiques(6). Notons que l’hyperglycémie est également un marqueur de risque important d’insuffisance cardiaque(7). La question posée par ces données épidémiologiques était alors de savoir si le contrôle de l’équilibre glycémique permettait d’améliorer la morbidité et la mortalité CV. Échec des grands essais d’intervention à démontrer un bénéfice cardiovasculaire de l’équilibre glycémique optimal Des études ont alors comparé l’effet d’une stratégie « intensive » et d’une stratégie « moins intensive » du contrôle glycémique sur la morbi-mortalité CV. Au cours du diabète de type 2 L’étude UKPDS est la première grande étude de ce type. Cet essai prospectif a été conduit chez 3 867 patients récemment diagnostiqués diabétiques. L’HbA1c était de 7 % dans le groupe intensif contre 7,9 % dans le groupe conventionnel. Une diminution de 16 % du risque d’infarctus du myocarde (IDM) à la limite de la significativité était constatée (p = 0,052). Il n’y avait pas de différence en termes de mortalité(8). L’étude ACCORD(9) a été menée chez 10 251 patients DT2 avec, à l’inclusion, une moyenne d’âge de 62,2 ans, une ancienneté moyenne du diabète de 10 ans et un antécédent CV dans 35 % des cas. Alors que l’HbA1c était de 6,4 % dans le groupe intensif et de 7,5 % dans le groupe conventionnel, il a été observé une surmortalité globale (+22 %, p = 0,04) et cardiovasculaire (+35 %, p = 0,02) dans le groupe intensif conduisant à l’arrêt de l’étude au bout d’un suivi moyen de 3,5 ans. Notons qu’il n’y avait pas de différence significative en termes d’événements CV majeurs. Cependant, le risque d’IDM était significativement plus faible dans le groupe intensif (-24 %, p = 0,004). L’étude ADVANCE(10) a été conduite chez 11 240 patients, âgés en moyenne de 66 ans, avec une ancienneté du diabète de 8 ans et un antécédent CV dans 32 % des cas. Le suivi moyen était de 5 ans et l’HbA1c de 6,5 % et 7,3 % dans les 2 groupes. Il n’a pas été retrouvé de différence significative en termes d’événements et de mortalité CV. L’étude VADT(11) a également échoué à montrer un bénéfice CV à une intensification du contrôle glycémique chez 1 791 patients, âgés en moyenne de 60,3 ans, diabétiques depuis 11,5 ans, avec un antécédent CV dans 40 % des cas et suivis pendant 5,6 ans. Au cours du diabète de type 1 L’étude DCCT a été menée chez 1 441 patients DT1, âgés en moyenne de 27 ans, avec peu ou pas de complications dégénératives du diabète. Elle n’a pas démontré de bénéfice CV à l’issue d’un suivi moyen de 6,5 ans(1). Ces données permettent-elles de dire, comme cela a pu être suggéré, que réduire la glycémie ne permet pas de diminuer le risque cardiovasculaire ? Bénéfice cardiovasculaire de l’équilibre glycémique optimal significatif après un suivi prolongé Au cours du diabète de type 2 Un suivi observationnel de 10 ans a été réalisé chez 3 277 patients à l’issue de l’étude UKPDS (12). Une diminution significative de 33 % du risque d’IDM et de 27 % de la mortalité a été observée dans le groupe intensif traité par metformine. Chez les patients du groupe intensif traités par sulfamides ou insuline, une baisse significative de 15 % du risque d’IDM et de 13 % de la mortalité a été observée. Au bout d’1 an de cette période de suivi, la différence observée initialement en termes d’HbA1c était perdue. Des résultats similaires ont été observés lors du suivi observationnel de l’étude VADT(13). Au cours de ce suivi de 5 ans, réalisé chez 1 655 patients, une baisse de 17 % des événements CV majeurs a été observée. En revanche, la diminution de la mortalité CV n’était pas significative. L’HbA1c n’était plus différente entre les 2 groupes. Ces 2 études montrent donc que le bénéfice CV lié à l’intensification de l’équilibre glycémique apparaît de longues années après l’intervention initiale et, en miroir, que l’effet délétère du mauvais équilibre glycémique se prolonge pendant plus de 10 ans après le retour à un équilibre glycémique satisfaisant. Il s’agit du concept de mémoire glycémique. Dans l’étude ACCORD(9), il a été mis en évidence une diminution significative des événements CV dans le groupe intensif pour les patients avec une HbA1c < 8 % et pour les patients sans antécédent CV. Le bénéficie CV de l’intensification du contrôle glycémique a été évalué en fonction du score calcique, témoin de l’athérome coronarien, dans un sous-groupe de 301 patients de l’étude VADT(14). Il a ainsi été mis en évidence une diminution significative de 92 % des événements CV dans le groupe avec un score calcique £ 100, alors que la diminution n’était pas significative dans le groupe avec un score calcique > 100. Au cours du diabète de type 1 L’étude EDIC est le suivi observationnel de l’étude DCCT. Elle a montré, 10 ans après la fin de l’étude DCCT, soit un suivi moyen de 17 ans, une diminution significative de 42 % des événements CV dans le groupe intensif et une diminution de 57 % du critère composite MACE (IDM non fatal, AVC non fatal et décès CV). Il existe également au cours de cette période de suivi une perte de la différence d’HbA1c entre les 2 groupes observée dans l’étude DCCT(15). Ces données confirment l’existence d’une mémoire glycémique chez les patients DT1. Au cours du prolongement de l’étude EDIC avec un suivi moyen total de 26 ans, il a été mis en évidence dans le groupe intensif une diminution significative de 32 % des événements CV, une diminution de 30 % à la limite de la significativité du critère MACE (p = 0,07)(16) et une diminution de la mortalité globale de 33 %(17). En pratique Les données scientifiques disponibles montrent qu’un équilibre glycémique optimal améliore les complications macrovasculaires, après une période de suivi d’au moins 10 ans, aussi bien au cours du diabète de type 1 que de type 2. Ce bénéfice CV apparaît également significatif chez les patients peu ou pas compliqués sur le plan macrovasculaire et traités précocement. La prise en charge de l’hyperglycémie doit s’intégrer dans une prise en charge globale de l’ensemble des facteurs de risque CV qui a fait la preuve de son efficacité sur la réduction des événements cardiovasculaires.