Quel traitement anticoagulant dans les embolies pulmonaires non massives ?

Les embolies pulmonaires aiguës massives ou à haut risque selon les recommandations de la Société européenne de cardiologie, avec une hypotension ou un état de choc initial correspondent à 5 % des EP(3) et justifient, en plus d’un traitement anticoagulant parentéral, la mise en place de thérapeutiques de reperfusion pulmonaire type thrombolyse systémique ou embolectomie chirurgicale, afin d’améliorer rapidement la dysfonction ventriculaire droite aiguë(4). Les embolies pulmonaires stables hémodynamiquement doivent être traitées par un anticoagulant, adaptées aux contreindications du patient (insuffisance rénale principalement), dès la confirmation diagnostique, afin de prévenir le risque de mortalité précoce et les récidives thrombo-emboliques veineuses(5). Les anticoagulants oraux directs (AOD) ont désormais une place importante dans le traitement de la majorité des EP aiguës. Ceci est dû à leur simplicité d’utilisation par rapport aux anti-vitamine K (AVK) (absence de relais, pas de variabilité d’efficacité inter- et intra-individuelle) et aux résultats des essais randomisés de phase III qui ont démontré une efficacité au moins similaire aux AVK en termes de prévention des récidives de maladie thromboembolique veineuse (MTEV) et une amélioration de la sécurité avec une réduction des complications hémorragiques(6-9). EINSTEIN-PE Cette étude randomisée, en ouvert, de non-infériorité a comparé le rivaroxaban et le traitement standard chez des patients avec une EP symptomatique avec ou sans thrombose veineuse profonde associée (TVP). Les critères d’exclusion comprenaient notamment l’existence d’un état hémodynamique instable, une insuffisance rénale sévère définie par une clairance de créatinine (ClCr) < 30 ml/min, ou une pathologie hépatique. Le rivaroxaban était prescrit à la posologie de 15 mg x 2/j pendant 21 jours puis 20 mg/j. Le traitement standard comparatif était de l’enoxaparine en sous-cutanée 1,0 mg/kg 2 x/j suivi d’un AVK pendant 3, 6 ou 12 mois. Au total, 2 419 patients ont été randomisés dans le groupe rivaroxaban et 2 413 dans le groupe traitement standard. Des récidives de MTEV sont survenues chez 2,1 % des patients recevant du rivaroxaban et chez 1,8 % des patients recevant des AVK (p = 0,003 pour la non-infériorité). Le critère combiné saignements majeurs ou saignements non majeurs, mais cliniquement pertinents était survenu chez 10,3 % et 11,4 % des patients respectivement (hazard ratio [HR] 0,90 ; IC95% : 0,76-1,07). Le taux de saignement majeur était significativement moins élevé dans le groupe rivaroxaban (1,1 %) que dans le groupe traitement standard (2,2 %), correspondant à une réduction du risque relatif de 51 %(8). Des analyses de sous-groupe ont montré que les résultats sur les taux de récidive de MTEV et de saignement étaient similaires quel que soit l’âge, le poids, le sexe du patient, la fonction rénale, ou l’extension de l’EP. EINSTEIN-DVT Cette étude a inclus des patients avec une thrombose veineuse profonde (TVP) symptomatique compliquée ou non d’EP. Les critères d’exclusion de cette étude étaient les mêmes que ceux de l’étude EINSTEIN-PE. Le rivaroxaban a atteint le critère de non-infériorité dans la survenue des récidives de MTEV (P< 0.001 pour la non-infériorité). Le critère combiné saignements majeurs ou saignements non majeurs, mais cliniquement pertinents survenait selon la même fréquence entre les 2 groupes(10). Dans une analyse conjointe (pooled-analysis), le traitement par rivaroxaban était non inférieur au traitement standard en termes d’efficacité sur la réduction des récidives de MTEV et était associé à une réduction de 46 % du risque de saignement majeur (figure 1). Le rivaroxaban était également associé à un bénéfice clinique net (défini par un critère combiné récidive MTEV et saignement majeur) chez les patients fragiles (âge > 75 ans, clairance de créatinine < 50 ml/min, ou poids < 50 kg ; HR = 0,51 ; IC95% : 0,34-0,77), lié principalement à une réduction de 63 % du risque de saignements majeurs comparativement au traitement standard héparine-AVK(11). Figure 1. Études cliniques de randomisées de phase III sur les anticoagulants oraux directs(6,7,9,11). Non estimable = 12 mois après le début du traitement ; IC : intervalle de confiance AMPLIFY Cette étude randomisée, en double aveugle, a comparé l’apixaban (10 mg × 2/j pendant 7 jours puis 5 mg × 2/j pendant 6 mois) au traitement standard par enoxaparine-AVK chez 5395 patients. Les critères d’exclusion de cette étude étaient le cancer, les EP provoquées sans persistance du facteur de risque de récurrence si une durée < 6 mois de traitement était prévue, un traitement par aspirine > 165 mg/j ou une ClCr < 25ml/min. L’apixaban était non inférieur au traitement standard pour le critère d’efficacité primaire, récidive de MTEV ou décès lié à une MTEV (p < 0,001 pour la non-infériorité) associé à une réduction du risque relatif de 69 % pour la survenue de saignements majeurs (figure 1). Ces résultats étaient constants entre les différents sous-groupes comprenant notamment les sujets âgés ou les patients obèses (> 100 kg)(6). RE-COVER L’étude RE-COVER était une étude randomisée, en double aveugle qui a comparé 6 mois de traitement par dabigatran (150 mg x 2/j) aux AVK chez des patients avec une EP ou une TVP. Les critères d’exclusion étaient l’état hémodynamique instable, des symptômes datant de plus de 14 jours, une pathologie cardio-vasculaire aiguë récente, un haut risque hémorragique, une pathologie hépatique, une ClCr < 30 ml/min, ou la nécessité de prescrire de l’aspirine > 100 mg/j. Tous les patients étaient initialement traités par une héparine parentérale (héparine non fractionnée ou HBPM). Le dabigatran était non inférieur au traitement AVK pour la prévention des récidives de MTEV (p < 0,001 pour la non-infériorité), avec une réduction significative des saignements non majeurs, mais cliniquement pertinents alors que les taux de saignements majeurs étaient similaires (figure 1)(9). L’étude RE-COVER II a confirmé chez 2 589 patients les résultats de l’étude RE-COVER(12). Hokusai-VTE L’edoxaban a été comparé aux AVK dans l’étude Hokusai-VTE, une étude randomisée, en double aveugle, de non-infériorité qui a inclus 8 292 patients. Les patients étaient exclus s’ils avaient un cancer justifiant d’un traitement par HBPM, s’ils étaient traités par de l’aspirine >100 mg/j, ou s’ils avaient une ClCr <30 ml/min. Comme le dabigatran, le traitement par edoxaban (60 mg × 1/j ou 30 mg × 1/j si la ClCr était comprise entre 30 et 50 ml/min, ou si le poids était < 60 kg) était entrepris après une phase initiale d’héparinothérapie parentérale. L’edoxaban était non inférieur au traitement standard pour la prévention des récidives de MTEV (p < 0,001 pour la non-infériorité). Les saignements non majeurs cliniquement pertinents étaient significativement réduits par l’edoxaban, mais pas les saignements majeurs (figure 1)(7). Les recommandations européennes et américaines préconisent l’utilisation des AOD dans la majorité des EP par rapport aux AVK(4,13). Une étude récente réalisée à partir d’un registre régional français observait un taux de prescription des AOD de 75 % à la phase aiguë des EP. Dans cette étude, les facteurs liés à la non-prescription des AOD à la phase aiguë d’une EP étaient l’existence d’un cancer associé ainsi qu’une altération de la fonction rénale(14). Cependant, d’autres classes d’anticoagulants doivent être prescrites dans certaines situations cliniques : les EP à risque intermédiaire-haut, en cas de cancer associé et dans le syndrome des anti-phospholipides (SAPL). Embolie pulmonaire à risque intermédiaire-haut Les EP à risque intermédiairehaut de la Société européenne de cardiologie associent une dysfonction ventriculaire droite en scanner ou échocardiographie et une augmentation de biomarqueurs cardiaques (troponine, BNP)(4). Elles représentent 30 % des EP avec une mortalité de 7,7 %(3). Les patients qui présentent ce type d’EP sont à risque de développer un tableau de dégradation hémodynamique dans 5 % des cas d’après les constatations de l’étude PEITHO, avec des déstabilisations qui surviennent précocement après l’admission (48-72 heures)(7). C’est la raison pour laquelle les recommandations internationales préconisent la prescription d’une anticoagulation parentérale durant les 48-72 premières heures afin de pouvoir introduire une thrombolyse systémique si l’état hémodynamique du patient le justifie(4). Il a été noté un bénéfice potentiel des AOD dans une analyse issue de l’essai Hokusai-VTE. Dans cette étude, 465 (30 %) des 1565 patients du groupe edoxaban et 507 (32 %) des 1 599 patients du groupe AVK présentaient une augmentation du NT-proBNP (> 500 pg/ml). Le taux de récidive de MTEV était significativement moins élevé dans le groupe edoxaban (3 %) que dans le groupe AVK (6 %) (HR = 0,50 ; IC95% : 0,26-0,94 ; p = 0,033). En revanche, le taux de récidive de MTEV était identique entre les groupes edoxaban et AVK qui présentaient une dysfonction ventriculaire droite (3 % vs 5 % ; HR = 0,57 ; IC95% : 0,27-1,17 ; p = 0,13). Les taux de complications hémorragiques étaient par ailleurs identiques entre les groupes edoxaban et AVK pour les patients avec une augmentation du NT-proBNP ainsi que pour ceux avec une dysfonction ventriculaire droite(15). L’edoxaban n’est pas disponible en France et ce traitement nécessite une administration initiale par héparine durant 3-5 jours. L’intérêt et la sécurité de l’utilisation du rivaroxaban et de l’apixaban, qui sont les deux seules molécules à avoir l’autorisation de mise sur le marché français pour le traitement de l’EP et qui ne nécessitent pas de prétraitement par héparine, ne sont pas connus. L’étude Peitho 2 évalue actuellement le dabigatran dans cette indication des EP intermédiaires-hautes(16). Embolie pulmonaire compliquant une pathologie néoplasique Il existe une très forte association entre les cancers et le risque de MTEV avec un sur-risque de MTEV multiplié par 4 par rapport à la population générale(17). Une MTEV non provoquée est le premier signe d’un processus cancéreux, mis en évidence dans l’année, dans 10 % des cas(18). Le traitement d’une TVP et/ou d’une EP survenant chez un patient présentant une néoplasie active justifie tout d’abord d’un traitement anticoagulant par HBPM pour une durée de 3 à 6 mois(4,19). Cette recommandation repose sur les données de l’étude randomisée CLOT qui a montré une réduction de 50 % des récidives, sans majoration du risque hémorragique comparativement aux AVK dans cette indication(20). Par la suite, la poursuite du traitement doit être décidée au cas par cas, en prenant en compte le risque hémorragique du patient ainsi que ces préférences. S’il est poursuivi, le traitement anticoagulant doit utiliser préférentiellement des AVK, prescrits au long cours ou jusqu’à ce que la néoplasie soit considérée comme guérie(4,19). Les AOD ont été étudiés dans cette indication d’EP associée à un cancer. L’étude Hokusai-VTE cancer était une étude randomisée qui a évalué l’efficacité et la sécurité de l’edoxaban, versus une HBPM (la daltéparine) chez les patients cancéreux qui présentaient une MTEV symptomatique ou de découverte fortuite. Cette étude a inclus 1 500 patients qui recevaient soit de la daltéparine pendant 5 jours puis de l’edoxaban 60 mg/j, soit de la daltéparine pendant 6 à 12 mois. Le critère principal de jugement était un critère combiné récidive de MTEV/saignement majeur lors d’une période de suivi de 1 an. Les résultats de cette étude montraient que l’edoxaban était non inférieur à la daltéparine pour le critère primaire (12,8 vs 13,5 % ; p = 0,006 pour la non-infériorité). Il était noté une diminution non significative des récidives de MTEV sous edoxaban (7,9 % vs 11,3 % ; p = 0,009) associée à une augmentation des saignements majeurs dans le groupe edoxaban (6,9 % vs 4,0 % ; p = 0,04). Ces saignements majeurs étaient majoritairement d’origine digestive et survenaient préférentiellement chez les patients avec une néoplasie gastro-intestinale(6). L’étude SELECT-D a randomisé 406 patients avec un cancer et une MTEV pour recevoir soit du rivaroxaban, soit une HBPM. Les patients avec un cancer digestif n’étaient pas inclus. À 6 mois, le rivaroxaban était associé à un taux plus bas de récidives de MTEV comparativement à l’HBPM (4 % vs 11 %), sans différence en termes de survenue de saignements majeurs(6). Pour résumer, les données sur l’utilisation des AOD en cas de pathologie néoplasique sont prometteuses, notamment pour les cancers ne touchant pas les muqueuses (digestives, urinaires, utérines) qui présentent un surrisque hémorragique. La Société internationale de thrombose et d’hémostase a récemment indiqué que les AOD pouvaient être une alternative acceptable aux HBPM chez les patients à risque hémorragique faible(6). Syndrome des antiphospholipides Le SPAL est une pathologie associant des événements thromboemboliques et/ou des complications obstétricales à une anomalie biologique type anticoagulant lupique, anti-cardiolipine, ou anticorps anti-b2GP1 dont la présence est confirmée après 12 semaines(21). Les manifestations cliniques thromboemboliques comprennent des MTEV et des AVC, plus rarement des complications cardiaques ou coronariennes. Le risque de récidive est multiplié par 2 après un épisode de MTEV chez un patient porteur d’un SAPL(6). Le traitement repose sur les AVK avec un objectif INR entre 2 et 3, avec poursuite d’un traitement au long cours dans la majorité des cas. En cas de récidive sous traitement bien conduit, il est proposé d’ajouter de petites doses d’aspirine ou d’augmenter l’INR cible au-delà de 3(22). Le rivaroxaban a été étudié dans cette pathologie dans une seule étude avec des objectifs biologiques. Au cours d’un suivi de 42 jours, aucun événement thrombotique ou hémorragique n’est survenu(6). Cependant, aucune donnée ne plaide actuellement pour l’utilisation des AOD chez les patients porteurs de SAPL, et ces thérapeutiques ne doivent pas être utilisées chez ces patients. Plusieurs études sont en cours pour évaluer l’efficacité et la sécurité des AOD dans cette indication (ASTROAPS, ClinicalTrials.gov : NCT02295475 ; RAPS, Clinical- Trials.gov : NCT02116036 ; RISAPS, ClinicalTrials.gov : NCT03684564). En pratique En conclusion, les AOD sont désormais le traitement de choix des EP de par leur simplicité d’utilisation et les résultats des études randomisées versus AVK qui ont montré une efficacité au moins équivalente et moins de complications hémorragiques. Les sociétés savantes préconisent initialement un traitement anticoagulant parentéral pour les EP à risque intermédiaire-haut au cas où un traitement thrombolytique doit être instauré. Les EP associées à un cancer doivent être traitées préférentiellement par HBPM même s’il est désormais envisageable de prescrire un AOD dans les cancers non digestifs et non gynéco-urinaires. Enfin, un épisode de MTEV chez un patient atteint d’un SAPL doit être traité par AVK.