Cardiotoxicité des thérapies ciblées

C’est la médecine dite personnalisée ou de précision : à chaque cancer son traitement. Néanmoins ces anomalies moléculaires, ciblant le plus souvent les mécanismes nécessaires à la survie des cellules ou à la néoangiogenèse, sont parfois impliquées dans des voies de signalisation également en jeu dans des organes sains. C’est ce qui explique que ces thérapies ciblées ont malgré tout des effets indésirables, que l’on appelle les effets « hors cible ». Parmi eux, les effets cardiovasculaires peuvent être nombreux : hypertension artérielle (HTA), dysfonction systolique ventriculaire gauche (VG), allongement de l’intervalle QT, événements ischémiques aigus, hypertension artérielle pulmonaire… En tant que cardiologue, nous devons donc apprendre à mieux connaître ces thérapeutiques, afin de ne pas méconnaître l’imputabilité potentielle de l’une d’elle lors d’un événement cardiovasculaire, mais surtout afin d’au mieux les prévenir et sinon, les prendre en charge de façon appropriée. • Quelles sont les grandes classes de molécules ? Dans la grande famille des thérapies ciblées, on peut distinguer plusieurs classes de molécules. La principale distinction à connaître est celle à faire entre les « grosses » et les « petites » molécules : les anticorps monoclonaux et les inhibiteurs des tyrosines kinases, respectivement. On reconnaît les anticorps monoclonaux par leur appellation terminant par-mab. On les appelle les grosses molécules car ils se fixent à l’extérieur de la cellule. Le plus connu est le trastuzumab (Herceptin®), chef de file de la classe des thérapeutiques anti-HER2. Il existe également d’autres anticorps monoclonaux, comme le bevacizumab (Avastin®), un antiangiogénique, fréquemment utilisé. Les inhibiteurs des tyrosines kinases (ITK) sont des petites molécules qui s’administrent par voie orale et dont le nom de spécialité se termine par -nib. Ils se fixent à l’intérieur des cellules sur des récepteurs à tyrosines kinases d’où leur nom. Il en existe un très grand nombre, et sont définis par le type de récepteur qu’ils ciblent. • Les anti-HER2 HER2, qui signifie human epidermal growth factor receptor 2, est une protéine impliquée dans la prolifération cellulaire. Sa mutation entraîne la surexpression d’HER2 à la surface des cellules cancéreuses, ce qui facilite leur prolifération, on parle de cancer « HER2+ », comme pour le cancer du sein ou de l’estomac. Le chef de file des anti-HER2 est le trastuzumab (Herceptin®). Le pertuzumab (Perjeta®) est également un anti-HER2, utilisé en association avec le trastuzumab. Le trastuzumab s’administre par voie intraveineuse toutes les 3 semaines. Quand il est utilisé en traitement de maintenance dans le cancer du sein, il est classiquement prescrit pour 16 injections, soit une durée d’environ 1 an. L’administration peut alors être sous-cutanée. Ces particularités nous permettent de repérer ce traitement si l’ordonnance ne précise pas la molécule à surveiller. La toxicité cardiovasculaire principale du trastuzumab et autres anti-HER2 est la dysfonction systolique VG, symptomatique ou asymptomatique. L’incidence varie de 1 à 34 % des cas dans les études, selon la molécule dont il s’agit et selon le cancer pour lequel ce traitement est utilisé(1). Dans le cancer du sein, elle est plus importante du fait de l’association avec les anthracyclines et donc d’une toxicité potentialisée(2). On a pour habitude de dire que la toxicité du trastuzumab est dite de type II (à l’inverse de la toxicité aux anthracyclines dite de type I) : c’est-à-dire réversible et non dose-dépendante. Cela s’explique par le fait que bloquer la voie HER2 entraîne une dysfonction mitochondriale ainsi que des protéines contractiles mais rarement une mort cellulaire, d’où le potentiel de récupération. Mais ce dogme est parfois remis en question quand la toxicité est découverte tardivement ou si elle est intriquée avec celle des anthracylines, comme dans le cancer du sein. Selon les recommandations du position paper de la Société européenne de cardiologie (ESC) de 2016, la surveillance des anti-HER2 consiste en une évaluation cardio-oncologique complète : une échographie cardiaque transthoracique (ETT) avec mesure de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) et du strain longitudinal global (SGL) : – avant traitement pour obtenir les valeurs de référence ; – puis tous les 3 mois au cours du traitement ; – selon les dernières recommandations de la Société européenne d’oncologie (ESMO) de 2020, il est conseillé de poursuivre la surveillance au long cours, par principe de précaution : 6 à 12 mois après la fin de tout traitement cardiotoxique, donc applicable pour les anti- HER2, puis à 2 ans et enfin « périodiquement » ensuite(3). La surveillance de la troponine est moins consensuelle. Elle reste indiquée pour les patients à haut risque de toxicité, c’est-à-dire par exemple ceux ayant reçu des anthracyclines en amont. Il faut alors réaliser un dosage initial avant traitement pour référence, puis le répéter dans les 72 h après chaque injection de trastuzumab, toujours dans le même laboratoire afin de préserver la comparabilité(2). La prise en charge de la toxicité sous anti-HER2 est identique à celle sous anthracyclines. En pratique : • En cas de baisse la FEVG c’està- dire une baisse de 10 % de la FEVG par rapport à la valeur de base avec une valeur < 50 %, un traitement par inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et bêtabloquants (BB) est indiqué. Si la FEVG reste > 40 % et que le patient est asymptomatique, le traitement par anti-HER2 peut être poursuivi sous couvert de ce traitement cardioprotecteur et d’une surveillance rapprochée. Dans le cas contraire (symptômes d’insuffisance cardiaque congestive ou FEVG très abaissée), le traitement doit être suspendu(2,3). La reprise dépendra de la récupération de la FEVG et de la résolution des symptômes. • En cas de baisse du SGL c’està- dire une baisse relative par rapport à la valeur de base de 15 % selon l’ESC, 12 % ou une baisse absolue de 5 % selon l’ESMO, on peut parler de toxicité infraclinique et cela doit faire craindre une baisse de la FEVG future. Cependant, la conduite à tenir dans ce cas reste débattue : selon l’ESMO un traitement cardioprotecteur par IEC ± BB peut être initié(3), mais une étude récente remet en cause cette pratique(4). Dans tous les cas, le traitement anti-HER2 ne doit pas être suspendu et une surveillance plus rapprochée peut être proposée. • Une élévation de la troponine, comme pour les anthracyclines, en l’absence d’autre cause, doit aussi faire évoquer une toxicité infraclinique. Un traitement cardioprotecteur par IEC peut alors aussi être introduit et le trastuzumab poursuivi(3). • Les inhibiteurs des tyrosines kinases Les ITK sont une très large famille de molécules où chaque membre se définit par le récepteur qu’il cible. En se fixant de manière compétitive sur leur cible, ils la bloquent, ainsi que la signalisation cellulaire qui était dépendante de l’activation de ce récepteur. Il existe donc autant d’ITK que de voies de signalisation ciblées. Pour rappel, ils s’administrent tous par voie orale. Chaque ITK ciblant un récepteur différent, les voies de signalisation cellulaires bloquées varient et les toxicités potentielles sont différentes. De plus, tous les ITK n’ont pas d’effets indésirables cardiovasculaires. Hormis les cas particuliers qui feront l’objet d’un paragraphe spécifique ci-après, on peut cependant retenir 3 grands types d’effets indésirables, relevant de « l’effet classe » des ITK : • HTA : soit une tension artérielle systolique ≥ 140 mmHg et/ou tension artérielle diastolique ≥ 90 mmHg, comme la définition de l’HTA essentielle. La particularité de l’HTA induite par les ITK réside dans la prise en charge thérapeutique. Tout d’abord, il faut introduire un traitement médicamenteux de façon précoce et agressive(2), sans attendre l’effet d’éventuelles modifications du mode de vie. Ensuite, du fait du risque des interactions médicamenteuses potentielles, les inhibiteurs calciques bradycardisants (vérapamil et diltiazem) doivent être évitées. Les molécules antihypertensives à privilégier sont : les IEC ou ARA2, également cardioprotecteurs, les BB et en particulier le nébivolol, qui agit sur la voie du NO et donc sur le mécanisme physiopathologique de cette HTA. Les diurétiques thiazidiques ne sont pas contreindiqués mais doivent être prescrits avec prudence : le risque d’hypokaliémie induite, parfois majorée par des diarrhées fréquentes sous certains ITK, associée au risque d’allongement du QTc (voir ci-après) doit faire craindre des torsades de pointe. La plupart du temps, c’est-à-dire hors urgences hypertensives, l’ITK peut être poursuivi en parallèle de la prise en charge de l’HTA. Si l’HTA est très difficile à équilibrer malgré un traitement maximal, une diminution de posologie de l’ITK peut être discuté avec l’oncologue(2). • Allongement du QT corrigé (QTc) : > 450 ms chez l’homme et > 460 ms chez la femme, ou allongement de plus de 60 ms par rapport à la valeur de base(2). Dans cette situation, il faudra toujours rechercher une cause associée, comme par exemple une hypokaliémie pour les raisons sus-citées, ou la présence d’autres médicaments, potentiellement imputables mais non indispensables. En l’absence d’autres facteurs modifiables, si le QTC reste inférieur à 500 ms ou pour une variation < 60 ms, l’ITK peut être poursuivi sous surveillance. Mais si le QTc dépasse 500 ms ou pour une variation > 60 ms, l’ITK imputable doit être suspendu. Après normalisation du QTc, l’ITK peut être repris avec une baisse de posologie. En cas d’arythmie ventriculaire, en l’absence d’autre cause, l’ITK sera définitivement contre-indiqué(5). • Dysfonction systolique VG : la définition sus-citée est inchangée pour les ITK et la prise en charge est identique aux anti- HER2. En revanche, l’utilisation du SGL et de la troponine n’est pas conseillée avec les ITK. Le rythme de surveillance des ITK est difficilement généralisable et dépend de la molécule. Classiquement, pour les ITK à haut risque de toxicité, une évaluation préthérapeutique puis trimestrielle pendant la première année de traitement est conseillée, puis elle est à adapter au cas par cas(2). • Les cas particuliers Les antiangiogéniques Ce sont des médicaments qui ciblent le VEGF (vascular endothelial growth factor) et donc la vascularisation tumorale. Parmi la famille des antiangiogéniques, on retrouve des ITK (sunitib, sorafénib, lenvatinib pour les plus connus) mais aussi des anticorps monoclonaux (bévacizumab). Les indications de prescription sont donc nombreuses. Les effets indésirables possibles regroupent : l’HTA mais aussi un risque d’ischémie myocardique et de protéinurie. Un risque de dysfonction systolique VG est aussi décrit mais plus rare, et potentiellement engendré par le biais indirect de l’HTA et/ou de l’ischémie. La prise en charge des ces toxicités est la suivante : • HTA : identique à celle décrite sous ITK ci-dessus. On retiendra simplement qu’avec le bevacizumab, les diurétiques thiazidiques sont moins à risque car pas de risque associé d’allongement du QTc ou de diarrhées. • Ischémie myocardique : dans les recommandations actuelles, il n’existe pas de conduite à tenir spécifique à cette toxicité. La discussion devra se porter sur l’imputabilité de l’antiangiogénique et discuter alors avec l’oncologue d’une alternative thérapeutique. • Protéinurie : en cas de protéinurie significative (> 1 g/l sur 24 h), un avis néphrologique doit être pris. Le rythme de surveillance des antiangiogéniques dépend de la molécule prescrite et du risque cardiovasculaire du patient. On retiendra : qu’avant prescription, il est important de prendre en charge ou équilibrer une HTA préexistante, durant le traitement l’auto-mesure doit être favorisée, et une surveillance cardio-oncologique doit être organisée, trimestriellement chez les patients les plus à risque(2,3). Les anti-BCR-ABL Ce sont des ITK ciblant le BCRABL1, le transcrit de fusion du chromosome Philadelphie à l’origine du syndrome myéloprolifératif qu’est la leucémie myéloïde chronique. Parmi eux, deux sont à connaître car à l’origine d’effets indésirables inhabituels et graves : – le nilotinib (Tassigna®) : à risque d’événements thrombotiques artériels du fait de l’induction d’une athérosclérose accélérée, y compris chez des patients sans maladie athéromateuse initialement ou à faible risque cardiovasculaire. C’est pourquoi une surveillance Doppler (tronc supra-aortique, aorte et membres inférieurs) est recommandée(5). C’est un des rares cas ou la toxicité, comme une thrombose aiguë, doit faire contre-indiquer définitivement le traitement, car une récidive si réintroduction peut conduire à des formes plus graves, avec par exemple un risque d’amputation ; – le dasatinib (Sprycel®) : à risque d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Il s’agit d’une HTAP du groupe I, médicamento- induite, et donc associée à un pronostic péjoratif. Là encore, c’est une complication grave qui faitcontre-indiquer définitivement le dasatinib et justifie une prise en charge spécialisée. L’ibrutinib L’inhibiteur des kinases de Bruton ou ibrutinib (Imbruvica®) est un ITK prescrit dans la leucémie lymphoïde chronique, le lymphome du manteau ou la maladie de Waldenstrom. Sa toxicité potentielle est elle aussi inhabituelle : fibrillation atriale (FA) très fréquente, de l’ordre de 5 à 25 % des cas selon les études(5) et troubles du rythme ventriculaires, beaucoup plus rares. Il existe quelques particularités dans la prise en charge de cette FA(5) : 1) du fait du mécanisme de la FA induite par l’ibrutinib, une stratégie de contrôle de la fréquence semble à privilégier, 2) pour des raisons d’interactions médicamenteuses, les inhibiteurs calciques bradycardisants sont à éviter, ainsi que la cordarone, 3) l’anticoagulation reste possible, en restant prudent car l’ibrutinib entraîne également un risque hémorragique du fait d’une thrombopathie induite. Enfin, la FA ne contre-indique pas la poursuite de l’ITK. • Conclusion Les thérapies ciblées sont un réel progrès thérapeutique en oncologie et ont permis une médecine plus personnalisée et de précision. Néanmoins, des effets indésirables, et en particulier cardiovasculaires, restent possibles. Pour suivre et prendre en charge ces patients de façon adaptée, il est important de connaître le profil de toxicité des molécules les plus utilisées. Elles sont résumées dans le tableau 1. Les modalités de surveillance de ces patients sont variées et parfois difficiles à retenir. Pour nous aider, des nouvelles recommandations en cardio-oncologie devraient bientôt être éditées et le groupe français de travail de cardio-oncologie (G-CO) a publié en 2020 une approche pragmatique de l’ensemble des recommandations disponibles, illustrée par des algorithmes en facilitant la lecture. Enfin, le site gmedico.fr, créé par l’équipe marseillaise de cardio-oncologie, mais relu et approuvé par le G-CO permet également de réunir des fiches de prise en charge des toxicités et un glossaire des différentes molécules, avec un accès facile en consultation.