Prévention, réadaptation, cardiologie du sport : les nouvelles recommandations

Les nouvelles recommandations de la réadaptation cardiaque ESC 2023 Pour les cardiomyopathies : IC Figure 1 Figure 1. Pour les syndromes coronariens aigus : IA Figure 2 Figure 2. En cardiologie du sport   « Week-End Warrior » ou AP (activité physique) régulière ? Dans l’étude prospective de 2013 à 2015, 89 573 participants ont été inclus et suivis pendant 6,3 ans, ils ont tous bénéficié d’une mesure l’activité physique (AP) par accéléromètre au poignet. Sont considérés comme actifs ceux qui ont une activité modérée à intense ≥ 150 min/semaine, et ceux qui ont une AP < 150 min/semaine sont considérés comme inactifs. Parmi les actifs 42,2 % ont fait leur AP sur 2 jours (WW), et 24,0 % ont fait leur AP de façon régulière sur la semaine. Les inactifs représentent 33,7 % de l’effectif. Après ajustement et analyse multivariée, les deux modes d’activité : WW et activité régulière étaient associés à des risques cardiovasculaires tout aussi faibles : – d’incident de fibrillation atriale (FA), risque relatif [HR], WW actif : 0,78 ; actif régulier : 0,81 ; inactif : 1,00 ; – d’infarctus du myocarde (IDM), (WW actif : 0,73 ; actif régulier : 0,65 ; et inactif : 1,00 ; – d’insuffisance cardiaque (IC), (WW actif : 0,62 ; actif régulier : 0,64 ; et inactif : 1,00 ; – et d’accident vasculaire cérébral (AVC), (WW actif : 0,79 ; actif régulier : 0,83 ; et inactif : 1,00.   Conclusion L’activité physique concentrée sur une période de 1 à 2 jours était associée à un risque cardiovasculaire tout aussi faible qu’une activité plus uniformément répartie sur la semaine.   Suivi prospectif sur 89 573 individus Mesure AP par accéléromètre au poignet. Période : 2013-2015 - suivi 6,3 années. AP modérée à intense ≥ 150 min/sem. WW : 42,2 % ; AP régulière : 24,0 % ; inactifs : 33,7 %. WW et AP régulière même bénéfice sur le risque cardiovasculaire : FA, IDM, IC, et AVC. Même faible taux d’accidents musculosquelettiques Figures 3 et 4 Figure 3. Figure 4. Association entre le modèle d’activité physique et l’apparition d’une maladie cardiovasculaire. Causes de morts subites (MS) chez les adolescents Figure 5 Figure 5. Ce décret remplace le certificat de non-contre-indication à la pratique sportive, par un questionnaire de santé pour les mineurs, une étude récente a cherché à étudier les étiologies de la MS et leur association avec l’activité physique dans une large cohorte d’adolescents, montre que des événements cardiovasculaires pourraient survenir chez l’adolescent même avant 12 ans. Entre 1994 et juin 2022, 7 675 cas d’adolescents âgés de 10 à 19 ans victimes de morts subites ont eu une autopsie. Dans 63 % (n : 474) des cas, le cœur paraît structurellement sain évoquant une mort rythmique. Des maladies myocardiques ont été détectées dans 163 cas (22 %) : – une cardiomyopathie arythmogène (n = 36 ; 5 %) ; – une cardiomyopathie hypertrophique (n = 31 ; 4 %) ; – une hypertrophie ventriculaire gauche idiopathique (n = 31 ; 4 %) ; – et une myocardite (n = 30 ; 4 %). Des anomalies des artères coronaires ont été également identifiées dans 17 cas (2 %). Les personnes décédées  : – dans 128 cas (17 %) étaient des athlètes ; – dans 159 cas (21 %) sont décédées pendant l’exercice. Certaines étiologies de MS sont retrouvées plus chez les athlètes : – une cardiomyopathie arythmogène a été diagnostiquée chez 8 % des athlètes contre 4 % des non-athlètes (P = 0,05) ; – une anomalie des artères coronaires était significativement plus fréquente chez les athlètes (9 % contre 1 % ; P < 0,001) ; – une commotio cordis coronaire était significativement plus fréquente chez les athlètes (5 % contre 1 % chez les non-athlètes ; P = 0,001). Les 3 principales comorbidités étaient l’asthme (n = 58 ; 8 %), l’épilepsie (n = 44 ; 6 %) et l’obésité (n = 40 ; 5). Les cardiopathies arythmogènes, les anomalies des artères coronaires, le commotio cordis sont des causes de morts subites retrouvées plus fréquemment chez le jeune athlète que chez le non-athlète. Figure 6 Figure 6. Les étiologies des morts subites chez les jeunes de 10 à 19 ans. Les étiologies de mort subite sont différentes selon qu’elle survienne au repos ou à l’effort. Les cardiopathies hypertrophiques, la fibrose du ventricule gauche, les cardiopathies arythmogènes, et les anomalies des artères coronaires, sont plus représentés dans la population des jeunes décédés à l’effort. Figure 7 Figure 7. Les étiologies de la MS en fonction des circonstances de survenue (au repos ou à l’effort). Les cardiopathies hypertrophiques, la fibrose du ventricule gauche, les cardiopathies arythmogènes, et les anomalies des artères coronaires sont plus représentées dans la population des jeunes décédés à l’effort. Faut-il être plus restrictif dans ces pathologies ? Dans les décès survenant à l’effort, les jeunes de moins de 12 ans meurent proportionnellement plus que ceux qui ont plus de 12 ans (31 % à 10 ans et 36 % à 11 ans contre de 28 à 14 % pour ceux qui sont âgés de 12 ans ou plus). Figure 8 Figure 8. Décès survenus au repos et à l’effort en fonction de l’âge. Les jeunes de moins de 12 ans décèdent proportionnellement plus. Faut-il remettre en cause l’âge du 1er ECG à l’âge de 12 ans ? Les athlètes de moins de 12 ans meurent proportionnellement plus que ceux qui ont plus de 12 ans (19 % à 10 ans, 24 % à 11 ans, contre 17 à 9 % pour les 12 ans ou plus).   Dépistage des anomalies cardiovasculaires répété chez les jeunes athlètes Objectifs Cette étude visait à rapporter les résultats à long terme du programme italien de dépistage cardiovasculaire chez les jeunes athlètes de compétition. Méthodes et résultats L’étude a évalué le rendement diagnostique des maladies à risque de mort subite d’origine cardiaque (MS), dans une large population d’enfants italiens (tranche d’âge de 7 à 18 ans). Le dépistage était répété chaque année et comprenait les antécédents médicaux, l’examen physique, l’électrocardiogramme au repos et les tests d’effort ; des tests supplémentaires étaient réservés aux athlètes présentant des résultats anormaux. Sur une période d’étude de 11 ans, 22 324 enfants consécutifs [62 % de garçons ; âge moyen, 12 ans] ont subi un total de 65 397 évaluations annuelles (médiane 2,9/enfant). Des maladies cardiovasculaires à risque ont été identifiées chez 69 enfants (0,3 %) et comprenaient : – des cardiopathies congénitales (n = 17) ; – des canalopathies (n = 14) ; – des cardiomyopathies (n = 15) ; – des cicatrices ventriculaires gauches non ischémiques avec arythmies ventriculaires (n = 18) ; – et autres (n = 5). Un enfant présentant des résultats normaux a eu un épisode d’arrêt cardiaque réanimé au cours d’une activité sportive (taux d’événements de 0,6/100 000 athlètes/an). Figure 9 Figure 9. Des maladies cardiovasculaires à risque de MS identifiées chez 69 enfants (0,3 %), 1 arrêt cardiaque récupéré 0,6/100 000/an. Les maladies cardiovasculaires à risque ont été identifiées dans toutes les tranches d’âge, et plus fréquemment chez les enfants de 12 ans et plus (n = 63, 91 %), et lors d’une évaluation répétée (n = 44, 64 %). Le coût estimé par diagnostic était de 73 312 €. Figure 10 Figure 10. Les maladies cardiovasculaires à risque de mort subite sont plus souvent identifiées lors d’évaluations répétées (n = 44, 64 %). Figure 11 Figure 11. Les maladies cardiovasculaires à risque de Morts subites sont identifiées dans toutes les tranches d’âge et plus fréquemment chez les enfants de 12 ans et plus (n = 63, 91 %). D’autres maladies cardiovasculaires peuvent être détectées par la répétition des évaluations, le diagnostic est fait souvent par l’histoire familiale (17 %), l’électrocardiogramme de surface (59 %) et les examens de stress (36 %). Figures 12 et 13 Figure 12. Le diagnostic de maladies cardiovasculaires lors du dépistage en série. Figure 13. Moyens du diagnostic des maladies cardiovasculaires à risque chez l’adolescent. L’identification des maladies cardiovasculaires à risque de morts subites se fait à toutes les tranches d’âge et plus fréquemment chez les enfants de 12 ans et plus (n = 63, 91 %) et plus souvent lors d’évaluations répétées (n = 44, 64 %). Parmi les enfants dépistés, l’incidence des arrêts cardiaques liés au sport au cours du suivi à long terme était faible.   Prévention 5 facteurs de risque modifiables classiques expliquent 57 % des événements cardiovasculaires, et 21 % de la mortalité totale dans le monde Au total, 112 études de cohorte menées dans 34 pays et 8 régions géographiques participant au Global Cardiovascular Risk Consortium. Les associations entre les facteurs de risque. (Indice de masse corporelle [IMC], tension artérielle systolique [TAS], cholestérol à lipoprotéines, densité, tabagisme actuel et diabète), et les maladies cardiovasculaires et la mortalité toutes causes, ont été analysées et stratifiées selon la région géographique, l’âge et le sexe. Parmi 1 518 028 participants (dont 54,1 % de femmes) d’âge moyen de 54,4 ans, des variations régionales dans la prévalence des cinq facteurs de risque modifiables ont été notées. Une maladie cardiovasculaire est survenue chez 80 596 participants au cours d’un suivi de 7,3 ans en moyenne, et 177 369 participants sont décédés au cours d’un suivi de 8,7 ans en moyenne. Pour les cinq facteurs de risque combinés, l’incidence mondiale des maladies cardiovasculaires sur 10 ans était de 57,2 % chez les femmes, et de 52,6 % chez les hommes, et pour la mortalité toutes causes confondues sur 10 ans étaient de 22,2 % chez les femmes et 19,1 % chez les hommes.   Conclusion 112 études de cohorte regroupant 1 518 028 participants de 34 pays et 8 régions géographiques ont montré que 57,2 % des maladies cardiovasculaires chez les femmes, et 52,6 % chez les hommes, 22,2 % des décès, toutes causes chez les femmes, et 19,1 % chez les hommes, peuvent être imputables à cinq facteurs de risque modifiables. Figure 14 Figure 14. Variations régionales dans la prévalence du risque cardiovasculaire et du décès. 1 518 028 participants, 112 études de cohorte, 34 pays, 8 régions géographiques - Âge moyen 54 ans, suivi moyen 8 ans. 5 facteurs de risque : – IMC ; – PA systolique ; – cholestérol non-HDL ; – tabac ; – diabète. 57,2 % des maladies cardiovasculaires chez les femmes, et 52,6 % chez les hommes, et 22,2 % des décès toutes causes chez les femmes, et 19,1 % chez les hommes, peuvent être imputables à cinq facteurs de risque modifiables. L’analyse multivariée montre que la pression artérielle systolique (PAS) est la plus contribuable des 5 facteurs de risque (FDR) dans la survenue des événements cardiovasculaires (MCV) (29,3 % chez la femme [F], et de 21,6 % chez l’homme [H]). Pour les autres FDR : le non-HDL cholestérol (15,4 % pour les femmes et 16,6 % pour les hommes), le diabète (15,2 % pour les femmes et 10,2 % pour les hommes), le tabac (6,7 % pour les femmes et 10,7 % pour les hommes), et pour l’indice de masse corporelle (IMC) (7,6 % pour les femmes et 7,6 % pour les hommes). Figure 15 Figure 15. La pression artérielle systolique (PAS), est la plus contribuable des facteurs de risque (FDR) dans la survenue des événements cardiovasculaires. Contribution des FDR pour les MCV : PA systolique plus fort contributeur : 29,3 % (F) et 21,6 % (H) Non-HDL-chol : 15,4(F), et 16,6 % (H) Diabète : 15,2(F), et 10,2 % (H) Tabac : 6,7(F), et 10,7 % (H) IMC : 7,6 (F), et 7,6 % (H)   Réduction du risque cardiovasculaire chez le patient HIV+ à risque modéré à faible par pitavastatine 4 mg vs placebo Le risque cardiovasculaire (cv) en cas d’immunodéficience humaine (VIH) est accru, c’est pourquoi des données concernant les stratégies de prévention primaire dans cette population sont nécessaires. Dans cet essai de phase 3, 7 769 participants (âge moyen 50 ans) infectés par le VIH présentant un risque faible à modéré de maladies cardiovasculaires et recevant un traitement antirétroviral sont randomisés en traitement par pitavastatine calcique 4 mg/jour ou un placebo. Le critère de jugement principal était la survenue d’un événement cardiovasculaire indésirable majeur, d’un décès cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde, d’hospitalisation pour angor instable, d’accident vasculaire cérébral, d’accident ischémique transitoire, d’ischémie artérielle périphérique, de revascularisation ou de décès pour une cause indéterminée. L’essai a été arrêté prématurément pour des raisons d’efficacité après un suivi médian de 5,1 ans. Les participants infectés par le VIH qui ont reçu de la pitavastatine présentaient un risque plus faible d’événements cardiovasculaires : l’incidence d’un événement cardiovasculaire majeur était de 4,81 pour 1 000 années-personnes dans le groupe pitavastatine et de 7,32 pour 1 000 années-personnes dans le groupe placebo (risque relatif, 0,65 ; intervalle de confiance [IC] à 95 %, 0,48 à 0,90 ; P = 0,002). Des symptômes d’origine musculaire sont survenus chez 91 participants (2,3 %) dans le groupe pitavastatine et chez 53 (1,4 %) dans le groupe placebo ; le diabète sucré est survenu chez 206 (5,3 %) participants dans le groupe pitavastatine, et 155 (4,0 %) dans le groupe placebo. Figures 16 et 17 Figure 16. Effets de la pitavastatine sur les événements cardiovasculaires, et la mortalité vs placebo chez les patients atteints par le VIH. Figure 17. Les événements indésirables pitavastatine vs placebo. N : 7 769 sujets HIV + risque cv faible à modéré LDLc # – 30 % (pitavastatine vs placebo) Suivi 5 ans, MACE-5 + Décès HR = 0,65 (0,58-0,90), p = 0,002   CLEAR Outcomes Trial L’acide bempédoïque est un inhibiteur de l’ATP citrate lyase, qui cible la synthèse du cholestérol en amont de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A réductase, l’enzyme inhibée par les statines. L’action de l’acide bempédoïque est similaire à celle des statines, il réduit la synthèse hépatique du cholestérol, et augmente l’expression des récepteurs LDL, augmentant ainsi la clairance du cholestérol LDL. Il réduit ainsi les taux du cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL). Et il a l’avantage de provoquer moins d’événements indésirables d’origine musculaire, mais ses effets sur les événements cardiovasculaires restent à démontrer. L’étude CLEAR (Cholesterol Lowering via Bempedoic Acid [ECT1002], an ACL-Inhibiting Regimen) vise à déterminer les effets de l’acide bempédoïque sur les événements cardiovasculaires. 13 970 patients qui ne pouvaient ou ne voulaient pas prendre des statines en raison d’effets indésirables inacceptables (patients « intolérants aux statines ») et qui souffraient ou présentaient un risque élevé de maladies cardiovasculaires ont été randomisés ; 6 992 ont été affectés au groupe acide bempédoïque et 6 978 au groupe placebo. La durée médiane du suivi était de 40,6 mois. Le taux moyen de cholestérol LDL au départ était de 139,0 mg par décilitre dans les deux groupes, et après 6 mois, la réduction du taux était plus importante avec l’acide bempédoïque qu’avec le placebo de 29,2 mg par décilitre ; la différence observée dans les pourcentages de réduction était de 21,1 % en faveur de l’acide bempédoïque. Le critère d’évaluation principal était un ensemble de quatre composantes d’événements cardiovasculaires : le décès d’origine cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non mortel, l’accident vasculaire cérébral non mortel ou la revascularisation coronarienne. L’incidence du critère principal était significativement plus faible avec l’acide bempédoïque qu’avec le placebo (819 patients [11,7 %] contre 927 [13,3 %] ; risque relatif, 0,87 ; P = 0,004), Les incidences de goutte et de lithiase biliaire étaient plus élevées avec l’acide bempédoïque qu’avec le placebo (3,1 % contre 2,1 % et 2,2 % contre 1,2 %, respectivement), tout comme l’étaient les incidences de légères augmentations de la créatinine sérique, de l’acide urique et des enzymes hépatiques.   Conclusion Parmi les patients intolérants aux statines, le traitement par l’acide bempédoïque était associé à un risque plus faible d’événements cardiovasculaires indésirables majeurs (décès d’origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non mortel, accident vasculaire cérébral non mortel ou revascularisation coronarienne). Figures 18 et 19 Figure 18. Baisse du LDL-cholestérol : acide bempédoïque vs placebo. Figure 19. Événements cardiovasculaires : effets de l’acide bempedoïque et du placebo sur le critère primaire, les MACE, l’IDM non fatal et la revascularisation coronaire MACE-4 : 11,7 % vs 13,3 %, p : 0,004   Acide bempédoïque vs placebo, pas de différence significative pour les effets indésirables graves nécessitant arrêt de traitement Mais fréquence différente : Événements indésirables totaux : 25,2 vs 24,9 % Hyperuricémie : 10,9 vs 5,6 % Goutte : 3,1 vs 2,1 % Lithiase biliaire : 2,2 vs 1,2 % Transaminases élevées : 4,5 vs 3,0 % ALAT > 3 N 1,2 vs 0,8 % Dégradation fct rénale : 11,5 vs 8,6 % Créatinine : +0,5 vs +0,1 g/L Myalgies : 5,6 vs 6,8 % Acide bempédoïque (Ac B) 180 mg vs placebo (Pbo) 13 970 sujets « intolérants » aux statines Prévention secondaire 70 % Haut risque 30 % : (diabète, score calcique coronaire > 400, score risque élevé) Suivi moyen 41 mois LDL-C basal = 1,39 g/L Baisse LDL-C [Ac B vs Pbo] = -0,29 g/L (-21 %) MACE-4 [Ac B vs Pbo] : 11,7 % vs 12,3 % P = 0,004 Effets indésirables : myalgie comparable au placebo   Lipides : Lp(a) : une concentration de Lp(a) > 330 nmol/L (1,8 g/L) confère un risque d’IDM similaire à celui d’une hypercholestérolémie familiale avec mutation retrouvée Contexte Les lipoprotéines plasmatiques (a), Lp (a), génétiquement élevées et l’hypercholestérolémie familiale entraînent chacune une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse prématurée (ASCVD) ; cependant, une comparaison directe dans la même population est nécessaire de ces deux traits génétiques sur le risque d’ASCVD. Objectifs Déterminer le taux de lipoprotéines plasmatiques (a) équivalent au cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) dans l’hypercholestérolémie familiale diagnostiquée cliniquement et génétiquement sur le risque d’infarctus du myocarde et d’ASCVD. Méthodes Les auteurs ont examiné l’étude CGPS (Copenhagen General Population Study) et ont déterminé la lipoprotéine(a) et l’hypercholestérolémie familiale chez 69 644 individus suivis pendant 42 ans, période pendant laquelle 4 166 ont développé un infarctus du myocarde et 11 464, un ASCVD. Ensuite ils ont déterminé le taux de lipoprotéines plasmatiques (a) équivalent au cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) dans l’hypercholestérolémie familiale diagnostiquée cliniquement et génétiquement sur le risque d’infarctus du myocarde et d’ASCVD. Résultats Pour le risque d’infarctus du myocarde : – le taux plasmatique de lipoprotéines(a) équivalent au cholestérol LDL dans l’hypercholestérolémie familiale clinique était 70 à 400 mg/dl (149 à 868 nmol/L) ; – le taux plasmatique de lipoprotéines(a) équivalent au cholestérol LDL dans l’hypercholestérolémie génétique était 180 mg/dl (338 nmol/L).   Pour l’ASCVD Le taux plasmatique de la lipoprotéine(a) équivalent au cholestérol LDL dans l’hypercholestérolémie familiale clinique était 130 à 391 mg/dl (280 nmol/L à 849 nmol/L). Le taux plasmatique de la lipoprotéine(a) équivalent au cholestérol LDL dans l’hypercholestérolémie familiale génétique était 175 mg/dl (378 nmol/L). Figure 20 Figure 20. Équivalence entre taux de Lp(a) et taux de LDL-C dans hypercholestérolémie familiale et génétique, pour le risque d’infarctus du myocarde. Une concentration de Lp(a) > 330 nmol/L (1,8 g/L) confère un risque d’IDM similaire à celui d’une hypercholestérolémie familiale avec mutation retrouvée. Les individus présentant à la fois un taux élevé de lipoprotéines(a) et une hypercholestérolémie familiale ou des antécédents familiaux d’infarctus du myocarde prématuré présentaient un risque plus élevé d’infarctus du myocarde et d’ASCVD par rapport aux individus présentant un seul de ces traits génétiques. Figure 21 Figure 21. Association Lp(a) et hypercholestérolémie familiale, et risque de mortalité et d’événements cardiovasculaires. Lp(a) : risque thrombotique et risque de rétrécissement aortique L’interaction entre la dyslipidémie et l’inflammation dans la pathogenèse des événements cardiovasculaires est complexe, le taux élevé de Lp(a) est l’un des principaux facteurs de risque d’événements cardiovasculaires, d’infarctus du myocarde et de sténose valvulaire aortique, quels que soient les niveaux de protéine C-réactive (CRP). Dans une étude prospective de cohorte, qui inclue 68 000 personnes de la Copenhagen General Population Study, dont le suivi est en moyenne de 8,1 années, plus de 5 000 personnes ont développé un ASCVD, 2 432 un infarctus du myocarde, et 1 220 une sténose valvulaire aortique. Le risque d’évènements cardiovasculaires, d’infarctus du myocarde et de sténose valvulaire aortique augmentait avec des valeurs plus élevées de Lp(a) et de CRP. Pour les individus présentant une Lp(a) dans les 91e aux 100e percentiles par rapport aux premiers aux 33e percentiles, le rapport de risque ajusté pour les évènements cardiovasculaires était de 1,61 pour ceux dont la CRP était < 2 mg/L et de 1,57 pour ceux dont la CRP était ≥ 2 mg/L, (P = 0,87). Les valeurs correspondantes étaient respectivement de 2,08 et 1,65 pour l’infarctus du myocarde (P = 0,15) et de 2,01 et 1,73 pour la sténose valvulaire aortique (P = 0,18). Figure 22 Figure 22. Lp(a) : risque thrombotique et risque de rétrécissement aortique. Le risque d’IDM, d’événements cardiovasculaires et de rétrécissement aortique augmente avec l’augmentation de la concentration de la Lp(a) et de la CRP.   Effet de l’olpasiran, petit ARN interférent sur la concentration de la Lp(a) La lipoprotéine (a) est un facteur de risque présumé de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse. L’olpasiran est un petit ARN interférent qui réduit la synthèse des lipoprotéines (a) dans le foie. Un essai de recherche de dose a randomisé en double aveugle, l’olpasiran contre placebo chez 281 patients, qui sont atteints d’une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse établie, et qui ont une concentration de lipoprotéine(a) supérieure à 150 nmol par litre. Les patients ont été répartis au hasard pour recevoir l’une des quatre doses d’olpasiran en sous-cutané (10 mg toutes les 12 semaines, 75 mg toutes les 12 semaines, 225 mg toutes les 12 semaines ou 225 mg toutes les 24 semaines) ou un placebo. Le critère principal était le pourcentage de variation de la concentration de lipoprotéine(a) entre le départ et les semaines 36 et 48. La sécurité a également été évaluée. Parmi les 281 patients inscrits, la concentration moyenne de lipoprotéine (a) au départ était de 260,3 nmol par litre et la concentration moyenne de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDLc) était de 67,5 mg par décilitre. Au départ, 88 % des patients prenaient un traitement par des statines, 52 % prenaient de l’ézétimibe et 23 % prenaient un inhibiteur de la proprotéine convertase subtilisine-kexine de type 9 (PCSK9). À 36 semaines, la concentration de la lipoprotéine(a) avait augmenté en moyenne de 3,6 % dans le groupe placebo, alors que le traitement par l’olpasiran avait réduit de façon dose dépendante et significative la concentration de lipoprotéine(a), les variations en pourcentage par rapport au traitement par placebo sont : -70,5 % avec la dose de 10 mg, de -97,4 % avec la dose de 75 mg, de -101,1 % avec la dose de 225 mg administrée toutes les 12 semaines et de -100,5 % avec la dose de 225 mg administrée toutes les 24 semaines (P < 0,001 pour toutes les comparaisons avec la concentration de base). L’incidence globale des événements indésirables était similaire dans les groupes d’essai. Les événements indésirables les plus courants liés à l’olpasiran étaient des réactions au site d’injection, principalement des douleurs. Le traitement par l’olpasiran réduit de manière significative les concentrations de lipoprotéines (a) chez les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse établie. Des essais plus longs et plus vastes seront nécessaires pour déterminer l’effet du traitement par l’olpasiran sur les maladies cardiovasculaires. Figures 23 et 24 Figure 23. Diminution de la concentration de la Lp(a) en %, en fonction de la dose de l’olpasiran par rapport au placebo. Figure 24. Effet de l’olpasiran, sur la concentration de Lp(a) à 36, et 48 semaines (ajusté/placebo). Étude de phase 2 randomisée olpasiran vs placebo : 281 sujets en prévention IIaire et Lp(a) > 150 nmol/L Évaluation à 36 et 48 semaines Baisse significative de la concentration de la Lp(a) par l’olpasiran   Évaluation de l’effet de la muvalapline sur la concentration de la Lp(a) Étude en phase 1 La lipoprotéine (a) (Lp[a]) est associée à la maladie athéroscléreuse et à la sténose aortique. La Lp(a) se forme par liaison entre l’apolipoprotéine(a) (apo[a]) et l’apo B100. La muvalapline est une petite molécule administrée par voie orale qui inhibe la formation de Lp(a) en bloquant l’interaction apo(a)-apo B100. Cette étude de phase 1 randomisée, en double aveugle a recruté 114 participants (55 affectés à une dose unique croissante ; 59 affectés à un groupe de doses multiples croissantes). Le traitement à dose unique croissante a évalué l’effet d’une dose unique de muvalapline allant de 1 mg à 800 mg ou d’un placebo pris par des participants en bonne santé avec n’importe quel niveau de Lp(a). Le traitement à doses multiples croissantes a évalué l’effet de la prise quotidienne de doses de muvalapline (30 mg à 800 mg) ou d’un placebo pendant 14 jours chez des patients présentant des taux de Lp(a) de 30 mg/dl ou plus. La muvalapline a abaissé les taux plasmatiques de Lp(a) dans les 24 heures suivant la première dose, avec une réduction supplémentaire de la Lp(a) lors d’administrations répétées. La réduction maximale de Lp(a) ajustée au placebo était de 63 à 65 %, entraînant des taux plasmatiques de Lp(a) inférieurs à 50 mg/dl chez 93 % des participants. Aucun changement cliniquement significatif dans les niveaux ou l’activité du plasminogène n’a été observé. Figures 25 et 26 Figure 25. A) Structure de la Lp(a) : liaison Apo(a), et ApoB. B) L’inhibition de la formation de la Lp(a) par la muvalapline : elle empêche la liaison Apo(a) et ApoB. Figure 26. Effet de la muvalapline à dose croissante sur la concentration de la Lp(a). Aucun changement clinique ou du niveau du plasminogène n’a été observé. Le risque cardiovasculaire associé à la LP (a) diminue fortement lorsque la concentration de LDL-C est basse Des analyses réalisées chez 16 654 individus de l’étude prospective de population EPIC-Norfolk, et chez 9 448 individus de la Copenhagen City Heart Study (CCHS), Ont conclu que la lipoprotéine(a) et le LDL-c sont associés indépendamment au risque de maladie cardiovasculaire. À des taux de LDL-C inférieurs à < 2,5 mmol/L, le risque associé à une Lp(a) élevée s’atténue dans le cadre d’une stratégie de prévention primaire. Figure 27 Figure 27. Risque cardiovasculaire en fonction du LDLc selon que la Lp(a) est élevée (> 80e percentile) ou non, en prévention primaire.   Étude Step-HFpFE Sémaglutide chez le patient obèse en insuffisance cardiaque à fonction ventriculaire gauche préservé. Aucun traitement n’a été approuvé pour cibler l’insuffisance cardiaque liée à l’obésité avec une fraction d’éjection préservée. 529 patients souffrant d’insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection préservée (FE) > 45 % et un indice de masse corporelle (IMC) (le poids en kilogrammes divisé par le carré de la taille en mètres) de 30 ou plus, randomisés en sémaglutide (2,4 mg) une fois par semaine ou placebo pendant 52 semaines. Critère primaire Le changement par rapport au départ du score clinique du questionnaire de cardiomyopathie de Kansas City (KCCQ-CSS ; les scores varient de 0 à 100, des scores plus élevés indiquant moins de symptômes et de limitations). Le changement de poids corporel. Critère secondaire Le changement de marche au test de 6 minutes. Le décès, les événements d’insuffisance cardiaque, les différences dans le changement du KCCQ-CSS, la distance de marche de 6 minutes ; et le changement du niveau de protéine C-réactive (CRP). Résultats Le questionnaire KCCQ-CSS : augmentation de 16,6 points avec le sémaglutide vs 8,7 points avec le placebo (P < 0,001). Diminution du poids corporel de -13,3 % avec le sémaglutide et de -2,6 % avec le placebo P < 0,001). Test de marche de 6 minutes : gain de 21,5 m avec le sémaglutide et de 1,2 m avec le placebo P < 0,001). CRP : -43,5 % avec le sémaglutide et de -7,3 % P < 0,001). NTpro-BNP : -21 Sémaglutide vs +5 % Placebo, p < 0, 05 Épisodes d’insuffisance cardiaque : 1 dans le groupe sémaglutide vs 12 dans le groupe placebo. Fibrillation/flutter auriculaire : 10 épisodes dans le groupe sémaglutide vs 39 dans le groupe placebo. Des événements indésirables graves ont été signalés chez 35 participants (13,3 %) dans le groupe sémaglutide et 71 (26,7 %) dans le groupe placebo p < 0,001.   Conclusion Chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection préservée et d’obésité, le traitement par sémaglutide (2,4 mg) a entraîné une réduction plus importante des symptômes et des limitations physiques, et une perte de poids plus importante que le placebo. Figure 28 Figure 28. Amélioration du questionnaire KCCQ-CSS et perte de poids sémaglutide vs placebo. Étude STEP-HFpEF N = 529 IC Fep ≥ 45 % IMC > 30 kg/m2 Non-diabétiques Sémaglutide 2,4 mg sc/sem vs placebo x 52 semaines TM 6 min : +21,5 vs 1,2 m, p < 0,001 CRP : -43,5 % (S) vs -7,3 % (P), p < 0,001 NTpro-BNP -21 vs +5 %, p < 0,05 Effets adverses moindres : 35 (13,3 %) vs 71 (26,7 %) ; p < 0,001 Épisodes d’IC : 1 vs 12 FA/Flutter : 10 vs 39   STEP 1 et 4 Évalue les effets de 2,4 mg de sémaglutide sous-cutané une fois par semaine sur les facteurs de risque cardio-métaboliques chez les personnes en surpoids/obésité sans diabète. Les étapes 1 et 4 étaient des essais de phase III, d’une durée de 68 semaines, comparant sémaglutide 2,4 mg une fois par semaine au placebo, associé à une intervention sur le mode de vie ; L’ÉTAPE 4 comportait une période d’introduction de la sémaglutide de 20 semaines et une période de son retrait randomisée pendant 48 semaines. Inclusion : masse corporelle ≥ 30 kg/m2 ou ≥ 27 kg/m2 avec une ou plusieurs comorbidités liées au poids, sans diabète. Le critère primaire composite : les modifications du tour de taille, de la pression artérielle systolique/diastolique (PAS/DBP), des lipides, de la glycémie à jeun, de l’insuline sérique à jeun, et de l’utilisation de médicaments antihypertenseurs et hypolipidémiants. Le critère secondaire composite : le cholestérol non HDL, l’évaluation de la résistance à l’insuline, le risque de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (ASCVD) et les facteurs de risque cardio-métaboliques liés à la perte de poids obtenue par la baisse du poids de : (< 5 %), (5 % à < 10 %), (10 % à < 15 %) ou (≥ 15 %).   Résultats Parmi les 1 961 participants à l’ÉTAPE 1 et les 803 à l’ÉTAPE 4, la plupart présentaient une ou plusieurs complications/comorbidités au départ, la dyslipidémie et l’hypertension étant les plus répandues. À l’ÉTAPE 1, les réductions du tour de taille, de la PAS, de la DBP, de la glycémie à jeun, de l’insuline sérique à jeun, des lipides, et la résistance à l’insuline étaient plus importantes avec la sémaglutide qu’avec le placebo (p ≤ 0,001). Les réductions de la PAS, du cholestérol non HDL, du cholestérol des lipoprotéines de basse densité et de la glycémie étaient généralement plus importantes avec le sémaglutide qu’avec le placebo dans les différents degrés de perte de poids. Des réductions non significatives du risque d’ASCVD ont été observées avec le sémaglutide par rapport au placebo (p > 0,05). À l’étape 4, les améliorations du tour de taille, de la PAS, de la glycémie, de l’insuline sérique à jeun, et des lipides pendant la période de pré-introduction du sémaglutide (semaines 0 à 20) ont été maintenues au cours des semaines 20 à 68 avec la poursuite du sémaglutide, mais se sont détériorés après le passage au placebo (p < 0,001 [semaine 20-68]). Des réductions nettes de l’utilisation de médicaments antihypertenseurs/hypolipidémiants ont été observées avec le sémaglutide par rapport au placebo (les deux essais).   Conclusion Le sémaglutide peut améliorer les facteurs de risque cardio-métaboliques et réduire l’utilisation de médicaments antihypertenseurs/hypolipidémiants par rapport au placebo chez les adultes en surpoids/obésité sans diabète. Ces bénéfices potentiels ne se sont pas maintenus après l’arrêt du traitement. Figure 29 Figure 29. Effet du sémaglutide 2,4 mg/semaine à 68 semaines sur les FDR selon la perte de poids : Amélioration des pressions artérielles systoliques et diastoliques et des paramètres lipidiques avec la perte de poids (< 5 %, 5 % à < 10 %, 10 % à < 15 % ou ≥ 15 %).   Le score calcique coronaire (CAC) permet de reclassifier le risque du sujet hypercholestérolémique (en prévention primaire) L’étude d’une large cohorte de 23 132 patients symptomatiques, dont on a calculé leur CAC, fournit des informations importantes sur l’association du LDL-c avec l’infarctus du myocarde (IDM) et les évènements cardiovasculaires (ASCVD) à court terme, après un suivi moyen de 4,3 années l’’étude retrouve que le LDL-C était fortement associé aux événements cardiovasculaires et à l’IDM dans la population globale. Cependant, il y a eu une interaction significative selon laquelle la présence d’athérosclérose coronarienne a modifié l’association du LDL-C avec des événements futurs. Ainsi, une fois stratifié selon le CAC, le LDL-C était presque exclusivement associé aux ASCVD et à l’IDM chez les patients avec CAC > 0, alors que son effet était beaucoup plus faible chez ceux avec CAC = 0 (NS). Ce résultat remet en question l’hypothèse générale selon laquelle le LDL-C entraîne une augmentation constante et universelle du risque cardiovasculaire. Figure 30 Figure 30. Association entre la concentration de LDL-C (> 1,93 g/L vs < 1,16 g/L) et le risque d’IDM ou événements cardiovasculaires. Stratifié selon CAC = 0 vs CAC > 0. Le score calcique coronaire permet de reclassifier le risque du sujet hypercholestérolémique (en prévention primaire).   Faible dose d’aspirine en prévention primaire : Aspirin in Reducing Events in the Elderly (ASPREE) Objectif Établir les risques d’accident vasculaire cérébral ischémique et d’hémorragie intracrânienne chez les personnes âgées en bonne santé recevant quotidiennement de l’aspirine à faible dose. Les participants étaient des adultes âgés, ne présentant pas de maladies cardiovasculaires symptomatiques. Le recrutement a eu lieu entre 2010 et 2014 et les participants ont été suivis pendant une durée médiane de 4,7 (3,6-5,7) ans. Cette analyse a été réalisée d’août 2021 à mars 2023. 19 114 personnes âgées (10 782 femmes [56,4 %] ; âge moyen, 74 [71,6-77,7] ans), ont été randomisées, 9 525 personnes ont reçu 100 mg d’aspirine et 9 589 personnes ont reçu un placebo. L’aspirine n’a pas réduit significativement l’incidence des accidents vasculaires cérébraux ischémiques ([HR], 0,89 ; IC à 95 %, 0,71-1,11). Cependant, elle a augmenté significativement les hémorragies intracrâniennes : (108 individus [1,1 %]) pour l’aspirine vs (79 individus [0,8 %]) pour le placebo, par une augmentation d’une combinaison d’hémorragies sous-durales, extradurales et sous-arachnoïdiennes Un accident vasculaire cérébral hémorragique a été enregistré chez 49 individus (0,5 %) dans le groupe aspirine, contre 37 individus (0,4 %) dans le groupe placebo (HR : 1,33 ; IC à 95 %, 0,87-2,04).   Conclusion Cette étude a révélé une augmentation significative des hémorragies intracrâniennes avec de faibles doses quotidiennes d’aspirine, mais aucune réduction significative des accidents vasculaires cérébraux ischémiques. Figure 31 Figure 31. Pas de baisse des AVC ischémiques dans le groupe Aspirine, mais augmentation du risque hémorragique. Augmentation des AVC hémorragiques dans le groupe aspirine. 19 114 sujets > 70 ans en prévention primaire Aspirine 100 mg vs placebo en prévention primaire Pas de baisse des AVC ischémiques dans le groupe aspirine Augmentation des AVC hémorragiques dans le groupe aspirine