ADVANCE : un pas décisif dans la prévention des complications macro- et microvasculaires du diabétique

Altérations vasculaires et excès de risque chez le diabétique D’après C. Thuillez (Rouen)   Le diabète représente une véritable épidémie mondiale, avec actuellement 246 millions de sujets atteints et une projection d’augmentation de l’ordre de 50 % d’ici une vingtaine d’années. En France, parmi les 90 000 nouveaux cas de diabète par an, 90 % sont de type 2. L’augmentation du risque cardiovasculaire chez le diabétique est bien établie : le risque coronarien, notamment, est doublé. Quand l’HTA s’associe au diabète, l’augmentation du risque est alors exponentielle.   Impact du diabète sur les vaisseaux Sur la macrocirculation Le diabète majore la rigidité artérielle et induit un remodelage artériel, parmi les complications macrovasculaires, les événements coronariens sont au premier plan, devant les accidents vasculaires cérébraux. D’un point de vue thérapeutique, la pression artérielle est plus difficile à traiter chez le diabétique par rapport à un sujet normoglycémique.   Sur la microcirculation Le remodelage microvasculaire affecte la perfusion tissulaire. Le myocarde est concerné avec une diminution de la réserve coronaire, même en l’absence de sténose coronaire. Le rein est une cible privilégiée : une atteinte rénale est retrouvée chez 75 % des diabétiques.   Diabète et dysfonction endothéliale Le diabète entraîne une dysfonction endothéliale, qui constitue un facteur pronostique de morbi-mortalité cardiovasculaire. La dysfonction endothéliale est responsable d’une aggravation de l’athérosclérose, d’une augmentation de la rigidité artérielle, de la protéinurie et du stress oxydant.   Prévenir les complications cardiovasculaires et rénales   L’étude BENEDICT, chez les diabétiques, a montré que le trandolapril permettait de réduire de 50 % la survenue d’une microalbuminurie. De même, l’étude IRMA 2 a démontré que le blocage du SRA avec l’irbésartan permettait de protéger le rein chez le diabétique. L’association perindopril/indapamide (étude PROGRESS) a démontré une réduction de 43 % (p = 0,0009) des récidives d’AVC, que les patients soient hypertendus ou non. Cette même association a également montré des effets protecteurs au niveau de la microcirculation, se traduisant par une diminution de la rigidité artérielle, une protection rénale, une amélioration de la fonction endothéliale et de la perfusion myocardique. • Les altérations vasculaires affectant les petits et gros troncs artériels sont la principale cause de morbi-mortalité chez les patients diabétiques. • Ces altérations sont prédictrices du risque cardiovasculaire. • Les stratégies thérapeutiques basées sur l’inhibition du SRA ont fait la preuve de leurs effets bénéfiques sur le vaisseau, l’évolution du diabète et la morbi-mortalité cardiovasculaire. • L’association perindopril/indapamide exerce un effet protecteur, aussi bien au niveau des gros troncs que des petits troncs artériels.   Les résultats actuellement disponibles de l’étude ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease : PreterAx and DiamicroN MR Controlled Evaluation) D’après P. Hamet (Canada)   Peut-on encore améliorer le pronostic cardiovasculaire et rénal des diabétiques ? Après la succession des études menées ces dix dernières années chez les diabétiques, UKPDS, HOT, HOPE, IDNT, HPS, CARDS, toutes ayant apporté une amélioration du pronostic, est-il encore possible de prévenir davantage les événements cardiovasculaires et rénaux dans cette population à risque ? C’est pour répondre à ce challenge que l’étude ADVANCE a été entreprise. Il s’agit d’un essai randomisé, prospectif, évaluant les bénéfices d’une stratégie par Preterax®/Bipreterax®, et d’un contrôle intensif de la glycémie par Diamicron 30 mg sur la prévention des complications macro- et microvasculaires des patients diabétiques de type 2. Le choix de Preterax® s’appuie sur les résultats de l’étude PREMIER, qui avait montré une meilleure protection rénale et une plus grande réduction des événements cardiovasculaires que celle apportée par l’énalapril. Du point de vue méthodologique, après une période de run-in de 6 semaines, 11 140 patients diabétiques de type 2, ont été randomisés, en double aveugle, dans le groupe Preterax® (n = 5 569) ou le groupe placebo (n = 5 571). Chacun de ces deux groupes a continué à recevoir leur traitement à visée cardiovasculaire, incluant des antihypertenseurs, des antiagrégants plaquettaires, des statines et des antidiabétiques. L’association fixe perindopril/indapamide était administrée à la posologie 2 mg/0,625 mg (Preterax®) pendant les 3 premiers mois, puis augmentée à 4 mg/1,25 mg (Bipreterax®) les mois suivants.   Critères d’inclusion Étaient inclus, les patients diabétiques de type 2, de plus de 55 ans, hypertendus ou normotendus, avec au moins un des facteurs de risque suivant : antécédent d’événement macrovasculaire, antécédent d’événement microvasculaire, autre facteur majeur de risque cardiovasculaire.   Critères primaires d’évaluation Ils étaient de trois ordres : • critère combiné macrovasculaire, décès d’origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal ; • critère combiné microvasculaire : survenue ou aggravation d’une néphropathie ou d’une rétinopathie ; • critère combiné macro- et microvasculaire.   Résultats Les caractéristiques des deux groupes, à l’inclusion, étaient similaires. Les principaux résultats cliniques, obtenus après la stratégie Preterax pendant en moyenne 4,3 années, ont été : • une réduction de la mortalité totale de 14 % versus le groupe contrôle (p = 0,03) ; • une réduction de la mortalité d’origine cardiovasculaire de 18 % (p = 0,03) ; • une réduction des événements coronariens de 14 % (p = 0,02) ; • une réduction des AVC de 6 %, sans atteindre le seuil de significativité ; • une réduction des événements rénaux de 21 % (p= 0,001) ; • une réduction du critère combiné macro- et microvasculaire de 9 % (p = 0,04). Il faut souligner que ces bénéfices ont été observés quels que soient les sous-groupes analysés.   Évolution de la pression artérielle L’évolution de la pression artérielle a montré une différence significative en faveur du groupe Preterax® : • sur la PAS, avec une différence en moyenne de 5,6 mmHg (p < 0,0001) ; • sur la PAD, avec une différence en moyenne de 2,2 mmHg (p < 0,0001). « L’utilisation à large échelle de Preterax® chez les diabétiques diminue le risque de décès cardiovasculaire, de complications macro et microvasculaires, indépendamment du niveau tensionnel de ces patients ou des traitements associés. Ces arguments font désormais considérer cette stratégie comme le traitement de base des patients diabétiques. » Quels enseignements tirer de l’étude ADVANCE en pratique clinique ? D’après J.-J. Mourad (Paris) Les bénéfices absolus obtenus avec la stratégie perindopril/indapamide sont importants, car elle permet d’éviter en 5 ans : • un événement macro- ou microvasculaire pour 66 patients traités : • un décès pour 79 patients traités ; • un événement coronaire pour 75 patients traités ; • un événement rénal pour 20 patients traités. En outre, il faut souligner que le groupe contrôle de l’étude ADVANCE a été, en moyenne, mieux traité que ne le sont habituellement les patients diabétiques de type 2, en France.   En pratique Sur la diminution de la pression artérielle, les résultats obtenus dans ADVANCE (< 140/80 mmHg) vont au-delà de ceux obtenus dans l’étude UKPDS. Sur la réduction des risques, les bénéfices obtenus dans ADVANCE, vont également au-delà de ceux de UKPDS. La tolérance de l’association perindopril/indapamide a été satisfaisante ; il n’y a pas eu de différence entre les deux groupes concernant l’incidence des effets indésirables sévères (1,2 % dans chaque groupe).   D’après un symposium organisé par le laboratoire Servier Symposium modéré par P. HAMET (Canada) et F. ZANNAD (Nancy)