Cardiologie Pratique a 20 ans - 2 décennies d’essais cliniques - Diabète

L’incidence du diabète croît régulièrement en raison de l’augmentation spectaculaire de l’obésité et de la sédentarité. Il touche actuellement 10,2 millions d’Américains et l’on estime à 5,4 millions le nombre de sujets âgés atteints de la maladie non diagnostiquée. Le diabète de type 2 rend compte de plus de 95 % des cas de diabète et il touche désormais les enfants et les adolescents. Le diabète est un facteur majeur de risque cardio-vasculaire. - Il multiplie par 2 à 4 le risque de maladie coronaire et d’artériopathie des membres inférieurs, par 1,8 à 6 le risque d’AVC ischémique. Le risque cardio-vasculaire augmente avec l’élévation de la glycémie et ce, bien en deçà des seuils définissant le diabète. - Dans la métaanalyse de Coutinho (Diabetes Care 1999 ; 22 : 233-40) ayant inclus 95 783 sujets (dont 94 % d’hommes), avec un suivi de 12,4 ans, le risque relatif de survenue d’un événement cardio-vasculaire était multiplié par 1,63 chez les sujets dont la glycémie était de 1,10 g/l, soit 6,1 mmol/l, vs ceux dont la glycémie était de 0,75 g/l, soit 4,2 mmol/l. Les patients diabétiques sans antécédent d’infarctus du myocarde ont plus de risque d’en faire un que les patients non diabétiques ayant des antécédents d’infarctus. C’est ce qu’a montré l’étude de Haffner (N Engl J Med 1998 ; 339 : 229-34) qui a comparé le pronostic de 1 373 sujets non diabétiques à celui de 1 059 patients diabétiques ; avec un suivi de 7 ans, l’incidence de survenue d’un infarctus du myocarde chez les non-diabétiques était de respectivement 18,8 ou 3,5 %, selon qu’ils avaient ou non un antécédent d’infarctus ; chez les diabétiques, ces pourcentages étaient respectivement de 45,0 et 20,2 % (p < 0,001). La prévention du diabète est possible et essentielle grâce à la prise en charge des sujets à risque, à savoir antécédents familiaux, surcharge pondérale, simple intolérance au glucose. Une réduction pondérale associée à un exercice physique régulier diminue de moitié le risque de survenue d’un diabète de type 2. - C’est ce qu’avait montré l’étude chinoise de Pan (Diabetes Care 1997 ; 20 : 537-44) ayant inclus 110 600 sujets des deux sexes qui présentaient une intolérance au glucose ; avec un suivi de 6 ans, les mesures diététiques associées à un exercice régulier ont diminué de 42 % (p < 0,005) le risque de survenue d’un diabète de type 2. - C’est ce qu’avait également montré, sur un effectif réduit, la Finnish Diabetes Prevention study (N Engl J Med 2001 ; 344 : 1343-50), réalisée chez 523 sujets à risque de développer un diabète de type 2 en raison d’un indice de masse corporelle ≥ 25 kg/m2 et d’une intolérance au glucose ; avec un suivi de 4 ans, une prise en charge rigoureuse (conseils diététiques associés à un exercice régulier), vs simples recommandations, a diminué de 58 % le risque relatif de survenue d’un diabète de type 2 (10 vs 22 %). - C’est ce qu’a surtout magistralement démontré l’étude DPP (N Engl J Med 2002 ; 346 : 393-403), ayant inclus 3 234 sujets âgés de 51 ans à risque de développer un diabète de type 2 en raison d’une intolérance au glucose (glycémie : 1,10-1,25 g/l, soit 6,10-6,93 mmol/l) et d’une surcharge pondérale (indice de masse corporelle moyen : 34 kg/m2) éventuellement associées à des antécédents familiaux ; avec un suivi de 3 ans, des mesures diététiques (perte de poids de 7 %, marche pendant 150 minutes/semaine) ont diminué de 58 % le risque de diabète survenu chez 14 % des patients de ce groupe, vs environ 29 % dans ceux du groupe témoin. Chez les sujets ayant une simple intolérance au glucose, la prescription d’acarbose, un inhibiteur de l’alpha-glucosidase, diminue le risque de diabète. C’est ce qu’a montré l’étude STOP-NIDDM (Lancet 2002 ; 259 : 2072-7), réalisée chez 1 429 sujets qui présentaient une simple intolérance au glucose ; avec un suivi de 3,3 ans, la prise régulière d’acarbose (posologie cible : 100 mg x 3/j), vs placebo, a significativement diminué de 25 % (p = 0,0015) le risque relatif de survenue d’un diabète et a augmenté le pourcentage de patients dont l’intolérance au glucose s’est normalisée (p < 0,0001). L’adjonction d’un IEC au traitement du diabète améliore le pronostic cardio-vasculaire. - Dans l’étude HOPE (N Engl J Med 2000 ; 342 : 145-53), réalisée chez 9 297 patients âgés de 66 ans qui avaient des antécédents de maladie coronaire ou un diabète et au moins un autre facteur de risque cardio-vasculaire mais une FEVG normale et pas d’insuffisance cardiaque, avec un suivi de 5 ans, le ramipril 10 mg/j prescrit, vs placebo, en sus du traitement habituel, a diminué significativement de 22 % (p < 0,001) le risque relatif de survenue d’un infarctus du myocarde, d’un AVC ou d’un décès de cause cardio-vasculaire et a diminué significativement l’incidence de chacun de ces événements analysé séparément. - Dans l’étude MICRO-HOPE (Lancet 2000 ; 355 : 253-9), ayant inclus les 3 577 patients diabétiques de l’étude HOPE âgés ≥ 55 ans, à haut risque cardio-vasculaire, avec un suivi de 4,5 ans, l’adjonction au traitement de base de ramipril 10 mg/j, vs placebo (associé à la vitamine E ou à son placebo selon un plan factoriel 2 x 2), a diminué de 25 % (p = 0,0004) le risque de survenue du critère principal, associant infarctus du myocarde, AVC ou décès d’origine cardio-vasculaire, et a réduit significativement chacune de ses composantes. L’adjonction d’une statine au traitement du diabète diminue significativement le risque cardio-vasculaire, même chez les patients apparemment indemnes de maladie coronaire, et ce, quels que soient les taux, normaux ou anormaux, du cholestérol total, LDL, HDL et des triglycérides. C’est ce qu’a montré l’analyse (Lancet 2003 ; 361 : 2005-16) des données des 5 963 patients diabétiques et des 14 573 patients non diabétiques, mais présentant une maladie artérielle occlusive, inclus dans l’étude HPS ; avec un suivi de 5 ans, la simvastatine 40 mg/j prescrite dans les deux groupes vs placebo a réduit très significativement chez les patients diabétiques, vs patients non diabétiques, d’environ 25 % le risque de survenue d’un premier événement coronaire majeur et de 22 % (p < 0,0001) celui d’un premier événement vasculaire majeur ; ce résultat a été obtenu même chez les 2 426 patients diabétiques dont le taux basal de LDL cholestérol était < 1,16 g/l (3,0 mmol/l) à l’inclusion. Chez les diabétiques, la prise en charge globale des autres facteurs de risque améliore significativement le pronostic cardio-vasculaire notamment en présence d’une microalbuminurie. - Dans l’étude danoise de Gaede (N Engl J Med 2003 ; 348 : 83-93), réalisée chez 160 patients âgés de 55,1 ans ayant un diabète de type 2, avec un suivi de 7,8 ans, une prise en charge multifactorielle intense, vs traitement conventionnel, a significativement diminué tous les facteurs de risque physiologique et réduit de 53 % le critère principal de l’étude associant décès d’origine cardio-vasculaire, infarctus du myocarde non mortel, AVC non mortel, nécessité de recourir à une revascularisation ou à une amputation, de 61 % le risque de survenue d’une néphropathie, de 58 % le risque de rétinopathie et de 63 % celui de neuropathie autonome. - Dans l’étude randomisée Steno 2 (N Engl J Med 2003 ; 348 : 383-93), menée en ouvert chez 160 patients diabétiques de type 2 (âge moyen : 55,1 ans) présentant une micro-albuminurie, avec un suivi de 7,8 ans, une prise en charge multifactorielle, vs une prise en charge conventionnelle, des facteurs de risque a significativement amélioré les différents paramètres métaboliques et diminué de 53 % le risque de survenue du critère composite principal associant décès d’origine cardio-vasculaire, infarctus du myocarde non mortel, AVC non mortel, recours à une procédure de revascularisation myocardique, amputation, de 61 % le risque de néphropathie, de 58 % celui de rétinopathie et de 63 % celui de neuropathie autonome. Le diabète de type 2 aggrave le pronostic du postinfarctus. Les diabétiques représentent aujourd’hui environ 20 % des patients coronariens. La maladie coronaire du diabétique est particulière par l’étendue et la diffusion de ses lésions anatomiques, par sa latence, car souvent silencieuse ou pauci-symptomatique, et par sa plus grande évolutivité. Le diabète de type 2 augmente significativement le taux des récidives et la fréquence d’apparition d’une insuffisance cardiaque ou d’un décès. Dans l’étude de Miettinen (Diabetes Care 1998 ; 21 : 69-75) réalisée, à partir des données du registre MONICA finlandais (FIN-MONICA), portant sur 4 065 patients dont 620 diabétiques âgés de 25 à 64 ans hospitalisés pour un premier infarctus du myocarde, au 28e jour, la présence d’un diabète a significativement augmenté la mortalité de 58 % chez les hommes et de 160 % chez les femmes. À 1 an, la mortalité comparée des patients diabétiques, vs non diabétiques, était respectivement de 44,2 vs 32,6 % chez les hommes et 36,9 vs 20,2 % chez les femmes. À 5 ans, le taux de mortalité peut atteindre 50 % chez les patients diabétiques, soit plus du double de celui des sujets non diabétiques. Le contrôle strict du diabète améliore le pronostic de l’infarctus aigu du myocarde. C’est ce qu’a montré l’étude DIGAMI (J Am Coll Cardiol 1995 ; 26 : 57-65), réalisée chez 620 pa-tients diabétiques inclus dans les 24 premières heures d’un infarctus du myocarde et traités par perfusion de glucose et d’insuline de façon à maintenir la glycémie entre 7 et 11 mmol/l ; avec un suivi d’un an, la poursuite d’injections pluriquotidiennes d’insuline pendant au moins 3 mois a significativement réduit de 29 % la mortalité (p = 0,027) et ce bénéfice s’est maintenu à 3,4 ans (BMJ 1997 ; 314 : 1512-5). Chez les patients coronariens diabétiques et hypercholestérolémiques, les statines diminuent le risque de survenue d’événements coronariens majeurs. C’est ce qu’avait montré l’analyse rétrospective des sous-groupes de patients diabétiques inclus dans les études 4S (Diabetes Care 1997 ; 20 : 614-20 et Arch Intern Med 1999 ; 159 : 2661-7), CARE (Circulation 1998 ; 98 : 2513-9) et LIPID (N Engl J Med 1998 ; 339 : 1349-57). Un pas de plus a été franchi avec l’étude HPS (Lancet 2002 ; 360 : 7-22) qui a montré que, chez les patients diabétiques avec ou sans antécédent de maladie coronaire, la simvastatine diminue l’incidence des événements cardio-vasculaires majeurs et ce, quels que soient les taux, normaux ou anormaux, du cholestérol total et LDL. Dans cette étude, la simvastatine a diminué le risque d’événement vasculaire majeur de 33 % (p = 0,0003) chez les 2 192 patients diabétiques indemnes à l’inclusion de maladie artérielle occlusive, et de 27 % (p = 0,0007) chez les 2 426 patients diabétiques dont le taux basal de cholestérol était initialement < 1,16 g/l, soit 3,0 mmol/l. Selon cette étude, la simvastatine devrait donc être prescrite systématiquement à tous les patients diabétiques à risque. Chez les diabétiques, l’effet bénéfique des statines est également acquis après angioplastie coronaire. C’est ce qu’a montré l’étude LIPS (JAMA 2002 ; 287 : 3215-22), réalisée chez 1 677 patients coronariens (84 % d’hommes), mono- ou pluritronculaires qui avaient subi avec succès une première angioplastie coronaire et avaient un taux de cholestérol total compris entre 1,35 et 2,7 g/l, soit 3,5 et 7,0 mmol/l, et un taux moyen de LDL cholestérol de 1,3 g/l, soit 3,4 mmol/l ; avec un suivi de 3,9 ans, la fluvastatine 80 mg/j, vs placebo, a réduit significativement de 22 % (p = 0,0127) le risque de survenue du critère principal associant décès d’origine cardiaque, infarctus du myocarde non mortel, pontage aorto-coronaire, nouvelles procédures interventionnelles. L’effet bénéfique de la statine était indépendant du taux du cholestérol total et la réduction du risque relatif était plus nette chez les diabétiques puisqu’elle y était de 47 % (p = 0,041). Chez les patients coronariens hypercholestérolémiques qui ont seulement une intolérance au glucose, les statines diminuent le risque d’événements coronaires majeurs. C’est ce qu’ont montré les analyses rétrospectives de l’étude 4S (Diabetes Care 1997 ; 20 : 614-20) et CARE (Circulation 1998 ; 98 : 2513-9). Ainsi, si les statines diminuent de façon comparable le risque relatif d’événement cardio-vasculaire chez les patients coronariens dyslipidémiques, selon qu’ils sont ou non diabétiques, la réduction du risque absolu est plus importante chez les patients diabétiques ou présentant une simple intolérance au glucose car, comparés aux patients normoglycémiques, ils sont exposés à un taux plus élevé d’événements cardio-vasculaires.