EPHESUS : l'éplérénone réduit la mortalité à 30 jours

Rôle de l'aldostérone L’aldostérone joue un rôle complexe dans la pathogénie et la progression des maladies cardiovasculaires. Son action va bien au-delà de la simple rétention hydrosodée et de la déplétion en potassium et magnésium en favorisant : • une suractivité du système sympathique, • une atténuation des baroréflexes, • une inflammation et une fibrose, • une augmentation des résistances artérielles périphériques. L’antagonisme sélectif de l’aldostérone par l’éplérénone, nouvel antagoniste compétitif et d’une grande sélectivité pour les récepteurs de l’aldostérone, avait déjà démontré expérimentalement ses effets bénéfiques.   L’étude EPHESUS Quelques 6 642 patients ont été randomisés pour tester un traitement par l’éplérénone versus placebo, la posologie initiale étant une dose de charge de 25 mg, augmentée après 4 semaines de traitement à 50 mg, les traitements classiques étant poursuivis dans les deux groupes. L’ampleur du bénéfice de survie observé dans l’étude EPHESUS démontre l’intérêt d’un blocage précoce des récepteurs à l’aldostérone par l’éplérénone à partir du 3e jour postinfarctus.   L’insuffisance cardiaque, un élément de gravité au décours de l’infarctus Malgré 20 ans de progrès constants dans la prise en charge de l’infarctus du myocarde, la mortalité reste toujours élevée dans certains groupes de patients. La présence, même transitoire, d’une dysfonction systolique ventriculaire gauche (DSVG), associée ou non à des signes d’insuffisance cardiaque, augmente significativement le risque de mortalité à court et long terme et ce, malgré les traitements considérés déjà comme optimaux, à savoir l’angioplastie, la thrombolyse, les traitements par IEC + bêtabloquants.   Des bénéfices précoces et durables Les courbes placebo versus éplérénone sur le critère primaire de mortalité toutes causes divergent très rapidement, démontrant le bénéfice précoce de l’éplérénone : dès la mise en route du traitement à partir du 3e jour du postinfarctus, l’éplérénone permet d’améliorer le bénéfice thérapeutique et de maintenir ce bénéfice après la sortie de l’hôpital. Globalement, il faut traiter 50 patients pendant 1 an pour sauver une vie en plus de celle sauvée par les traitements usuels et il faut traiter seulement 33 patients pour éviter un événement (décès ou hospitalisation d’origine cardiovasculaire). Il est important de souligner que l’ampleur de ce bénéfice est du même ordre que celui observé avec les bêtabloquants ou les IEC dans les études réalisées chez des patients ayant un profil de risque comparable.   Des résultats éloquents à 30 jours   Les courbes de Kaplan-Meier (figure 1) démontrent bien la diminution de la mortalité toutes causes, du taux de décès d’origine cardiovasculaire ou d’hospitalisations pour événement cardiovasculaire, du taux de décès cardiaques et celui de morts subites, d’origine cardiaque. Il faut insister sur la cause la plus fréquente de mortalité d’origine cardiovasculaire après infarctus du myocarde : la mort subite à 30 jours a été observée chez 30 patients (0,9 %) dans le groupe éplérénone et 47 (1,4 %) dans le groupe placebo, ceci correspondant à une réduction relative du risque de 37 %. Figure 1. Estimations selon Kaplan-Meier du taux de mortalité toutes causes (A), du taux de décès d’origine cardiovasculaire ou d’hospitalisation pour événement cardiovasculaire (B), du taux de décès d’origine cardiaque (C) et du taux de mort subite d’origine cardiaque (D). Chez les patients avec infarctus récent, DSVG et IC On peut rappeler que les caractéristiques à l’inclusion étaient tout à fait semblables chez les patients du groupe placebo et ceux du groupe éplérénone, avec un âge moyen de 64 ans et une FEVG moyenne de 33 %. Dans cet article, les auteurs se sont focalisés sur les taux d’événements observés à 30 jours.   Une réduction de risque dans tous les sous-groupes Le risque relatif de mortalité toutes causes, à 30 jours dans les sous-groupes importants prédéfinis, est illustré dans la figure suivante et démontre l’effet bénéfique de l’éplérénone de façon constante d’un sous-groupe à l’autre. Figure 2. Risque relatif de décès toutes causes en fonction des caractéristiques démographiques et cliniques à l’inclusion. Les données représentées sont les risques relatifs avec des intervalles de confiance à 95 %. Discussion Ce bénéfice de l’éplérénone est d’autant plus important à noter : 25 % du total des décès survenus au cours du suivi de 16 mois, se produisent dans les 30 premiers jours suivant la randomisation. La réduction du risque de mortalité totale est intervenue précocement dès le 10e jour suivant la randomisation et s’est poursuivie tout au long de l’étude, dont la durée moyenne était de 16 mois. Il faut souligner que cette réduction de mortalité à 30 jours est observée chez des patients traités de façon optimale.   Un traitement bien toléré À la différence de la spironolactone, l’éplérénone ne paraît pas engendrer d’effets secondaires hormonaux significatifs et apparaît globalement bien toléré.   Un bénéfice plurifactoriel La réduction précoce de la mortalité totale observée dans l’étude EPHESUS relève probablement de multiples facteurs, compte-tenu de la multiplicité des effets indésirables de l’aldostérone. - On peut incriminer un effet favorable de l’éplérénone sur le remodelage électrique, sur la prévention du remodelage ventriculaire et la formation de collagène myocardique ; on sait que le remodelage ventriculaire s’accompagne d’une activation neurohormonale : SRAA, endothéline, épinéphrine, cytokines, facteurs de croissance, apoptose, etc., tous phénomènes pouvant prédisposer à la mort subite. Trois messages-clés sont à retenir : - L’éplérénone doit être institué précocement. - Le bénéfice de l’éplérénone est observé en sus du traitement conventionnel. - L’éplérénone est contre-indiqué en cas d’insuffisance rénale. À l’occasion de la Journée thématique pratique qui s’est tenue à Paris le 9 décembre dernier, sous la présidence A. Cohen-Solal et S. Weber, les aspects très pratiques de la mise en route du traitement par Inspra®, maintenant disponible sur le marché en France, ont été abordés par les orateurs (F. Zannad, J.-L. Sablayrolles, C. Chauvel et B. Dussol). Un numéro spécial de Cardiologie Pratique reprendra l’essentiel de cette journée consacrée à la prise en charge de l’infarctus du myocarde compliqué d’une dysfonction systolique ventriculaire gauche et de signes d’insuffisance cardiaque.   En pratique   Tous ces éléments sont en faveur de l’instauration précoce d’un traitement par l’éplérénone en sus de l’association classique IEC ou ARA II et bêtabloquant. En présence d’une dysfonction systolique ventriculaire gauche et de signes d’insuffisance cardiaque chez un patient hospitalisé à la suite d’un infarctus du myocarde, et après stabilisation hémodynamique, un traitement précoce par l’éplérénone est justifié. La réduction de la mortalité peut être mise en balance avec la mise en place d’un DAI, beaucoup plus coûteux, et dont la mise en place, recommandée plus tardivement, en retarde le bénéfice attendu.