Génétique : toujours des avancées

Polymorphisme génétique de la NO synthase De nombreuses études sont en faveur d’un rôle important du NO dans la régulation centrale du rythme circadien du système cardio-vasculaire. Ormezzano et coll. (Grenoble) ont examiné les relations entre les variations circadiennes de la pression artérielle et le polymorphisme Glu 298-Asp du gène de la NO synthase chez des sujets sains et hypertendus. Le résultat montre que l’allèle asp298 du gène de la NO synthase est associé à une réduction de la chute nocturne de la pression artérielle. Les conséquences pronostiques de ce polymorphisme restent à démontrer. Hadjadj et coll. (Poitiers) ont recherché les interactions entre le polymorphisme Glu 298-Asp de la NO synthase et l’insertion/délétion de l’enzyme de conversion de l’angiotensine sur la néphropathie diabétique. En effet, les déterminants génétiques de la néphropathie associée au diabète de type 1 restent inconnus. La NO synthase endothéliale joue un rôle majeur dans la fonction endothéliale. L’effet des polymorphismes Glu 298-Asp de la NO synthase a été étudié dans la cohorte GENEDIAB, regroupant des sujets présentant une rétinopathie proliférante et différents stades d’atteinte rénale, et dans la cohorte SURGENE qui est une étude longitudinale, prospective d’observation. En combinant les génotypes, les sujets II (ayant moins d’enzyme de conversion) et les sujets Asp/Asp sont à moindre risque de néphropathie diabétique. Les variants des gènes de la NO synthase et de l’enzyme de conversion interagiraient sur le risque d’atteinte rénale associée au diabète de type 1, possiblement par l’intermédiaire de l’hémodynamique rénale.   Polymorphisme du gène de la kallicréine La kallicréine tissulaire est la principale enzyme impliquée dans la génération des kinines par clivage enzymatique du kininogène de bas et de haut poids moléculaires. Le système kininogène-kallicréine-kinine est présent au niveau des cellules endothéliales et musculaires lisses de la paroi où les kinines générées localement ont un effet vasodilatateur puissant endothélium-dépendant. Cet effet vasodilatateur est lié à l’activation du récepteur B2 de la bradykinine couplée à la libération de NO par l’endothélium. Le système kininogène-kallicréine-kinine participe donc à la régulation du tonus vasculaire. Physiologie du système kallicréine-kinine Dans le rein, la kallicréine tissulaire est synthétisée dans la partie terminale du tubule distal et dans la partie corticale du tubule collecteur. Elle est libérée dans l’urine et dans l’interstitium péritubulaire. Le système kallicréine-kinine rénal agit de concert avec le système rénine-angiotensine pour réguler le flux sanguin médullaire et papillaire, ainsi que l’homéostasie du bilan hydrosodé. L’excrétion urinaire de la kallicréine reflète la synthèse de l’enzyme par le rein. Elle est influencée par des facteurs génétiques ainsi que les apports sodiques et potassiques. Le gène de la kallicréine tissulaire humaine, situé sur le chromosome 19, a été considéré comme un gène candidat pour l’hypertension artérielle essentielle et l’insuffisance rénale chronique. En effet, les études familiales suggèrent que 50 % de la variance de l’excrétion urinaire de la kallicréine est attribuable à un effet génétique majeur. De plus, une excrétion urinaire élevée de kallicréine est associée à une réduction du risque d’hypertension artérielle. Bien que différents polymorphismes de ce gène aient été identifiés, aucun n’a été associé à l’hypertension artérielle.   Découverte d’une nouvelle mutation Une nouvelle mutation faux-sens, localisée dans l’exon 3 codant pour le site actif de l’enzyme (Arg 53 His, R53H), a été récemment décrite. Il s’agit d’un polymorphisme qui réduit de façon importante l’activité catalytique de la kallicréine tissulaire et s’accompagne d’une réduction de 50 % du niveau d’excrétion urinaire de la kallicréine chez les hétérozygotes R53H. Le rôle physiologique de la kallicréine tissulaire a été établi chez des souris déficientes en kallicréine. Ces souris développent des anomalies cardio-vasculaires précoces et, surtout, présentent une dysfonction endothéliale majeure avec une réduction de la capacité de vasodilatation des artères de conductance et de résistance. Néanmoins, ces souris sont normotendues, malgré une disparition quasi totale de l’activité catalytique de la kallicréine tissulaire.   Conséquences du polymorphisme R53H de la kallicréine L’objectif de cette étude a donc été d’investiguer les conséquences physiologiques du polymorphisme R53H de la kallicréine tissulaire sur les hormones du métabolisme hydrosodé et la vasodilatation dépendante du flux chez des sujets normotendus de sexe masculin. L’exploration de la fonction endothéliale était faite de façon non invasive par la mesure de la vasodilatation dépendante du flux, survenant après levée de l’ischémie distale au poignet, induite par un brassard gonflé pendant 5 minutes au-dessus de la pression systolique, et l’étude de la réponse indépendante de l’endothélium à la trinitrine sublinguale. Les mesures étaient réalisées dans deux conditions d’apport sodé contrasté : un régime riche en sel et pauvre en potassium, et un régime pauvre en sel et riche en potassium. Les résultats montrent que la réponse aiguë vasodilatatrice endothélium-dépendante au flux ainsi que la réponse à la trinitrine ne sont pas modifiées chez les sujets R53H hétérozygotes comparativement aux sujets homozygotes R53R. En revanche, les sujets hétérozygotes présentent une augmentation permanente des forces de cisaillement (shear stress), associée à une réduction du diamètre de l’artère brachiale témoignant d’une dysfonction endothéliale. Sur le plan hormonal, les sujets R53H ont une excrétion de kallicréine urinaire faible qui augmente moins sous régime désodé et diminue moins sous régime hypersodé par rapport aux sujets R53R. En revanche, il n’y a pas de différence significative en termes de concentration de rénine, d’aldostérone plasmatique et d’ANF entre les deux groupes. Ces résultats suggèrent un déséquilibre entre un système hormonal vasoconstricteur et antinatriurétique, le système rénine-angiotensine, qui répond correctement aux variations d’apport sodé, et un système vasodilatateur et natriurétique qui est peu répondeur.   Hypertension expérimentale La kallicréine tissulaire est la principale enzyme qui permet de générer localement des kinines. L’activité enzymatique de cette protéase ainsi que sa synthèse sont décrites comme dépendantes de l’aldostérone. Les souris ayant une activation du gène de la kallicréine tissulaire (TK-/-) présentent une dysfonction endothéliale importante associée à une diminution ou une absence de synthèse de la protéine. Picard et coll. (Inserm 367, Paris) ont traité des souris déficientes en kallicréine tissulaire pendant 4 semaines par de l’aldostérone perfusée par mini-pompe. La perfusion d’aldostérone chez les souris TK-/- augmente significativement la pression artérielle après 25 jours de traitement, ainsi que la masse ventriculaire gauche, comparativement à des souris témoins recevant un placebo ou des souris n’ayant pas d’inactivation du gène de la kallicréine (TK+/+). Ainsi, la kallicréine tissulaire semble avoir un effet protecteur sur la pression artérielle lors d’un excès en minéralocorticoïdes. Griffon et coll. (Strasbourg) ont évalué l’effet de la coadministration d’ADN complémentaire de la kallicréine tissulaire humaine et du récepteur B2 de la bradykinine chez des lapins ayant une ischémie de l’artère fémorale gauche induite par ligature-excision. Les auteurs montrent que la transfection combinée des ADN complémentaires codant pour la kallikréine tissulaire et le récepteur B2 a un effet stimulant sur l’angiogenèse mesurée par débitmétrie ultrasonique des artères iliaques communes et densité capillaire dans les muscles réducteurs du membre ischémié.