Inhibition de la rénine

N.Hollenberg (USA) a rapporté les résultats d’une étude réalisée chez le volontaire sain sur l’effet vasodilatateur rénal de l’aliskiren et les résultats de l’essai AVOID publié récemment dans le New England Journal ofMedicine (figure 1).   Figure 1. Blocage du site de la rénine par l’aliskiren. Effet vasodilatateur de l’aliskiren   L’objectif de l’étude chez le volontaire sain était de vérifier si l’aliskiren induirait une vasodilatation rénale supérieure à celle observée avec un IEC ou un ARA II. Vingt sujets normotendus volontaires sains ont été étudiés en régime pauvre en sodium (10mmol/j) et ont reçu des doses uniques croissantes d’aliskiren de 75 à 600 mg. Six autres sujets ont reçu une dose unique de captopril 25mg alors qu’ils étaient en régime désodé, et ont reçu aussi de l’aliskiren à la dose de 300 mg alors qu’ils étaient en régime riche en sel (200 mmol/j). Le débit plasmatique rénal était mesuré par la clairance du PAH (paraaminohippurate).   L’aliskiren a induit une augmentation dépendante de la dose du débit plasmatique rénal en régime désodé sans atteindre de plateau. À la dose maximale de 600 mg, la variation de débit plasmatique rénal était de 200 ml/min/1,73m2. Cette variation s’accompagnait d’une variation mineure du DFG(3 ± 3ml/min). En conséquence, une diminution de la fraction filtrée était observée. Cet effet vasodilatateur rénal persistait plus de 48 heures après l’administration d’une dose unique d’aliskiren, puisqu’à la dose de 300 mg, il existait une augmentation de 100ml/min/ 1,73m2 du débit plasmatique rénal par rapport à l’état de base. Cette réponse vasodilatatrice était largement supérieure à celle observée sous captopril (92ml/min/1,73m2). Alors que le régime salé diminue la réactivité du système rénine-angiotensine, l’administration d’aliskiren s’accompagnait aussi d’une augmentation, certes moins marquée, du débit plasmatique rénal, de 47 ml/min/1,73 m2. L’activité rénine plasmatique et les concentrations des angiotensines étaient aussi réduites en fonction de la dose, et on observait une augmentation de l’excrétion urinaire de sodium.   En pratique   Ainsi, la vasodilatation artérielle rénale induite par l’aliskiren est nettement supérieure à celle observée avec un IEC chez des sujets volontaires sains déplétés en sel. Il s’agit d’un effet prolongé associé à une natriurèse significative. Ces résultats indiquent que l’aliskiren induit un blocage plus complet du système rénine-angiotensine intrarénal.   Essai AVOID   De ce fait, il était nécessaire de savoir si cet effet hémodynamique intrarénal s’accompagnait d’un effet bénéfique sur le plan rénal. Cette hypothèse a été testée dans l’essai AVOID.   Protocole Cet essai contrôlé randomisé en double aveugle a inclus 599 patients ayant un diabète de type 2, une néphropathie diabétique définie par un rapport albumine/créatinine urinaire, soit > 300mg/g chez des patients non traités, soit > 200mg/g chez les patients recevant déjà un bloqueur du SRAA. Les patients ayant un DFG < 30 ml/min/1,73 m2 ou une excrétion d’albumine/créatinine urinaire > 3 500 mg/g, une hyperkaliémie > 5,1mmol/l ou une HTA sévère ou des événements cardiovasculaires dans les six derniers mois n’étaient pas inclus dans l’étude. Les patients ont d’abord reçu en simple insu pendant 3 mois du losartan 100mg/j (dose ayant été utilisée dans l’essai RENAAL) et des traitements antihypertenseurs additionnels avec comme objectif d’atteindre une PA < 130/80 mmHg. Après cette période de 3 mois, les patients ont été randomisés pour une période de six mois pour recevoir de l’aliskiren 150 mg/j pendant trois mois puis 300 mg/j pendant trois mois supplémentaires.   Résultats Le critère principal d’évaluation était la réduction du rapport albumine/créatinine urinaire à 6 mois. Les caractéristiques initiales des deux groupes était similaires (âge moyen 60 ans, 68 % d’hommes, index pondéral 33, ancienneté du diabète 14 ans, PA à 135/78 mmHg, rapport albumine/créatinine urinaire de 513 à 552 mg/g, DFG estimé entre 66 et 68ml/min). Après six mois de traitement, il existait une très faible différence de PA entre les deux groupes (2/1mmHg).   • Dans le groupe aliskiren, le rapport albumine/créatinine urinaire était réduit de 20 % dès la 4e semaine de traitement par rapport au placebo, et cet effet se maintenait pendant les 6 mois. L’augmentation de la dose à 12 semaines entraînait un discret abaissement supplémentaire de l’excrétion urinaire d’albumine. Après six mois, la réduction du rapport albumine/créatinine urinaire était de 20 % (IC 95 % : 9-30%; p < 0,001). Une réduction de 50 % de ce rapport était observée chez plus de 25 % des patients qui recevaient l’aliskiren par rapport à 12,5 % chez ceux qui recevaient le placebo.   • Au cours de cet essai thérapeutique réalisé chez des patients sélectionnés, l’incidence des effets secondaires a été similaire dans les deux groupes : 13,7 % des patients sous aliskiren avaient une kaliémie > 5,5mmol/l contre 10,8 % des patients sous placebo ; 4,7 % (n = 14) des patients du groupe aliskiren avaient au moins une kaliémie > 6 mmol/l comparés à 5 patients (1,7 %) dans le groupe placebo (p = 0,06).   En pratique   • Ainsi, chez les patients diabétiques hypertendus ayant un contrôle optimal de la PA et un traitement à base de losartan 100mg/j, l’adjonction d’aliskiren 150 à 300mg, réduit le débit d’excrétion urinaire d’albumine de l’ordre de 20%. Il s’agit, certes, d’une étude à court terme, mais ce critère intermédiaire de néphroprotection est un critère validé. Le plan de développement de l’aliskiren devra ensuite montrer que cet effet à court terme est confirmé à long terme. • Si la tolérance de la combinaison losartan + aliskiren apparaît relativement bonne dans cet essai, il faut toujours garder à l’esprit que cet essai a été réalisé chez des patients sélectionnés. L’utilisation d’une telle association chez des patients moins sélectionnés, pourrait s’accompagner d’un risque plus élevé d’insuffisance rénale, d’hyperkaliémie ou d’hypotension (résultats de l’essai ONTARGET).   Essai ALOFT   Dechend (Berlin) a rapporté les résultats de l’essai ALOFT, testant l’efficacité et la tolérance de l’aliskiren chez les patients ayant une insuffisance cardiaque. Dans cet essai, les patients ayant une insuffisance cardiaque classe II à IV et une HTA ainsi qu’une concentration de BNP > 100 pg/ml, traités par IEC ou ARA II et bêtabloquant, ont été randomisés pendant trois mois pour recevoir de l’aliskiren 150mg/j (n = 156) ou un placebo (n = 146).   Le critère primaire d’efficacité était la différence entre les deux groupes en termes de concentration du NT-proBNP plasmatique. L’âge moyen des patients était de 68 ans et la fraction d’éjection moyenne était de 31 %, la PA systolique était de 129 ± 17 mmHg ; 62 % des patients étaient en classe fonctionnelle II et 33% prenaient un antagoniste de l’aldostérone.   Les concentrations plasmatiques de NT-proBNP ont augmenté de 702 ± 6123 pg/ml dans le groupe placebo alors qu’elles ont baissé de 244 ± 2025 pg/ml avec l’aliskiren, soit une réduction de 25 % des concentrations par rapport au placebo (IC 95 % : 6 %-39 %, p = 0,01). Cet effet biologique s’est accompagné d’une réduction significative des concentrations de BNP plasmatiques et d’excrétion urinaire d’aldostérone par rapport au placebo. La concentration de rénine plasmatique a augmenté comme attendu (multiplication par un facteur 2,6) alorsmême que l’activité rénine plasmatique restait basse sous traitement par définition. La baisse de PA systolique a été de 4 ± 14 mmHg dans le groupe aliskiren, contre 1,7 ± 13 mmHg dans le groupe placebo, différence qui n’atteignait pas le degré de significativité statistique pour la PA. La baisse de PA supplémentaire s’est accompagnée d’une augmentation de la fréquence des hypotensions (3,2 % contre 0,7 %) mais qui n’atteignait pas le degré de significativité statistique. Il n’y avait pas eu d’augmentation du risque d’insuffisance rénale.   En pratique   Comme pour l’étude AVOID, il faut garder en mémoire qu’il s’agit de patients sélectionnés pour un essai thérapeutique. Cet essai à court terme (3 mois) montre que l’addition d’aliskiren 150 mg/j à un traitement comportant un IEC ou un ARA II et un bêtabloquant a un effet favorable sur le plan neurohormonal au cours de l’insuffisance cardiaque et semble être correctement toléré. Il s’agit d’un critère intermédiaire d’efficacité dans l’insuffisance cardiaque. Ces résultats devront être confirmés par un essai à plus long terme avec des critères de morbi-mortalité cardiovasculaire.