L’étude SMOOTH

L'hypertension chez les patients obèses résulte le plus souvent d’une activation du système rénine-angiotensine, d’une rétention hydrosodée et d’une stimulation sympathique. Les études épidémiologiques et randomisées rapportent un contrôle tensionnel d’autant plus médiocre que les patients sont à haut risque, notamment dans les sous-groupes des patients obèses et/ou diabétiques, avec pour ces derniers des objectifs tensionnels particulièrement bas (< 130/80 mmHg). Les caractéristiques des antagonistes des récepteurs de type 1 de l’angiotensine II (ARA II) en font la classe préférentielle pour débuter un traitement chez les patients diabétiques de type II aux différents stades de la néphropathie diabétique. Le mauvais contrôle tensionnel de ces patients dont le risque cardiovasculaire est élevé s’avère particulièrement délétère en deuxième partie de nuit et au petit matin, ainsi que l’atteste le pic d’événements cardiovasculaires observé pendant cette période. Le telmisartan est un ARA II ayant pour principaux avantages pharmacologiques une grande sélectivité vis-à-vis du récepteur AT1 (sélectivité liée à une haute affinité pour ce récepteur) et doté de la plus longue demi-vie qui lui permet d’être efficace en monoprise sur 24 heures et notamment sur les 6 dernières heures de l’intervalle thérapeutique ; il possède également des propriétés métaboliques spécifiques par l’activation des récepteurs PPAR-g. Il était nécessaire de l’évaluer comparativement à un autre sartan déjà évalué chez les patients diabétiques. L’évaluation comparative sous forme d’association fixe avec un thiazidique est conforme à la pratique clinique, où la polythérapie antihypertensive comprenant un diurétique est souvent indispensable, ainsi qu’aux recommandations européennes et françaises.   Méthodologie de l’étude SMOOTH   L’étude SMOOTH (Study of Micardis in Overweight and Obese Type 2 diabetics with Hypertension), une étude prospective, multicentrique, randomisée selon la méthode PROBE (Prospective Randomised Open-label Blinded Endpoints), a comparé le telmisartan en association fixe avec l’hydrochlothiazide (HCTZ) 12,5 mg, au valsartan en association fixe avec l’hydrochlorothiazide 12,5 mg. Les patients inclus devaient être âgés de plus de 30 ans, avoir une HTA systolique entre 140 et 179 mmHg, et/ou une HTA diastolique en position assise entre 95 et 109 mmHg, confirmée par les données de la MAPA (PA systolique moyenne 130 mmHg et/ou PA diastolique sur 24 h Ž 85 mmHg) réalisée à la fin d’une période de wash-out de 2 à 4 semaines, avant la randomisation. Le diabète de type 2 devait être stable depuis plus de 3 mois (HbA1c ≤ 10 %), l’indice de masse corporelle (IMC) devait être supérieur à 27 kg/m2 chez les patients non asiatiques et supérieur à 24 kg/m2 chez les patients asiatiques. Ont été exclus les patients travaillant la nuit et plus généralement tous ceux dont le rythme veille/sommeil était modifié, les patients ayant présenté un événement cardiovasculaire récent et/ou en prévention secondaire de cardiopathie ischémique, d’accident vasculaire cérébral, d’insuffisance cardiaque, ou présentant une insuffisance rénale ou hépatique, un diabète mal contrôlé (glycémie à jeun > 3 g/l), ou une suspicion d’HTA secondaire. Le protocole de l’étude est résumé à la figure 1. Après la période de wash-out de 2 à 4 semaines et la réalisation de la première MAPA confirmant le caractère permanent de l’hypertension artérielle, les patients ont été randomisés entre le valsartan 160 mg (V160) et le telmisartan 80 mg (T80) pendant 4 semaines, terme à partir duquel était ajouté l’HCTZ 12,5 mg dans les deux groupes de traitement pour les 6 semaines suivantes. Après cette période de randomisation d’une durée totale de 10 semaines, les patients ont bénéficié d’une deuxième MAPA. Chaque MAPA était débutée immédiatement après la prise matinale du traitement assigné. La PA était également mesurée trois fois consécutives en position assise à chaque visite médicale. Figure 1. Protocole de l’étude SMOOTH. Critère primaire d’efficacité : • la baisse moyenne de la PA systolique et la composante diastolique sur les 6 dernières heures de la MAPA entre le valsartan 160 mg + HCTZ 12,5 mg et le telmisartan 80 mg + HCTZ 12,5 mg entre la MAPA initiale et la MAPA réalisée après les 10 semaines de randomisation. Critères secondaires : • les valeurs moyennes de baisse de la PA systolique et diastolique aux différentes périodes de la MAPA : période diurne (06 h à 21 h 59), nocturne (22 h 00 à 05 h 59) et matinale (06 h à 11 h 59) ; • la baisse de la PA mesurée cliniquement en position assise.   Résultats de l’étude SMOOTH   Au total, 840 patients ont été randomisés entre le telmisartan 80 mg + HCTZ 12,5 mg (n = 412) et le valsartan 160 mg + HCTZ 12,5 mg (n = 428). Dans le groupe T + HCTZ, l’âge moyen des patients était de 53,9 ans, avec une prédominance masculine (69 %), et une origine majoritairement caucasienne (88,6 %). L’ancienneté moyenne de l’HTA était de 7,8 ans. Les mesures tensionnelles pré-randomisation étaient comparables dans les deux groupes de traitement aussi bien pour la fréquence cardiaque, que pour les chiffres tensionnels (PA systolique, PA diastolique) sur 24 heures, ainsi que pour la PA clinique. Aucune différence n’était notée entre les groupes de randomisation concernant l’indice de masse corporelle. Critère primaire : l’analyse objective la supériorité de la stratégie thérapeutique anti-hypertensive basée sur le telmisartan 80 mg + HCTZ 12,5 mg versus le valsartan 160 mg + HCTZ 12,5 mg, avec une différence de baisse de la PA systolique sur les 6 dernières heures par rapport à l’état basal de 3,9 mmHg en faveur du groupe telmisartan 80 (p < 0,0001) (figure 2), et une différence de baisse sur la composante diastolique de 2 mmHg sur les 6 dernières heures en faveur du telmisartan (p = 0,0007). Figure 2. Différence des PAS (A) et PAD (B) comparativement à l’état basal selon les heures après l’administration du traitement telmisartan (T) + HCTZ ou valsartan (V) + HCTZ après 10 semaines. Critères secondaires d’efficacité : les bénéfices obtenus avec la stratégie basée sur le telmisartan se traduisent également par une baisse significativement plus marquée de la PA systolique et diastolique sous telmisartan pour les différentes périodes d’enregistrement tensionnel prédéfinies, à savoir les périodes diurne, nocturne et matinale (p < 0,001 pour chaque période), ainsi que sur l’ensemble du nycthémère (p < 0,05) (figure 3). Le profil de tolérance des deux stratégies est, comme attendu sous sartan, très satisfaisant. Figure 3. Baisses additionnelles de la PAS et de la PAD avec le telmisartan en MAPA durant les différentes périodes des 24h après la durée de traitement de 10 semaines. Conclusion   Les patients diabétiques hypertendus, et notamment les patients en surpoids, présentant souvent une obésité abdominale, sont fréquemment des patients dont le risque cardiovasculaire est élevé. L’atteinte des objectifs tensionnels est souvent difficile à obtenir dans ce sous-groupe de patients hypertendus à haut risque, malgré le recours fréquent à une polythérapie, devant associer le plus souvent un bloqueur du système rénine angiotensine (ARA II chez les diabétiques de type 2) et un diurétique. L’étude SMOOTH montre que l’association du telmisartan 80 mg + HCTZ 12,5 mg permet une baisse supplémentaire de 4 mmHg sur la PA systolique et de 2 mmHg sur la diastolique durant la période critique des 6 dernières heures du nycthémère, comparativement à l’association valsartan 160 mg + HCTZ 12,5 mg. Ces résultats sont à mettre en parallèle avec la métaanalyse de la Blood Pressure Lowering Treatment Trialist’s Collaboration en 2003 (figure 4), qui objective qu’une différence de 4 mmHg sur la systolique et de 3 mmHg sur la diastolique s’accompagne d’une réduction de 23 % des AVC, de 16 % de l’insuffisance cardiaque et de 15 % des événements cardiovasculaires majeurs. La longue demi-vie du telmisartan et ses effets cliniques spécifiques sur les récepteurs PPAR-g lui confèrent un profil pharmacologique particulier, qui devrait lui permettre de devenir prochainement un des traitements préférentiels chez les patients hypertendus diabétiques. Figure 4. Blood pressure Lowering Treatment Trialist’s collaboration : différence entre un contrôle strict et un contrôle moins strict de la PA*.