La maladie thrombo-embolique du sujet âgé : les enseignements de l'étude IRIS

HBPM : en fonction de la clairance de la créatinine Qu’est ce qu’un sujet âgé ? Plutôt que la définition classique se référant à un âge supérieur à 65 ou 70 ans, on préfèrera la définition gériatrique : malade de plus de 80 ans, polypathologique ou fragile et « polymédicamenté ». La fréquence de la METV croît avec l’âge, ainsi que l’incidence des thromboses veineuses profondes (TVP). Il en est de même du risque d’embolie pulmonaire après une TVP. La prévalence de l’insuffisance rénale chez le malade âgé est importante et souvent sévère. Ceci a des conséquences pharmacologiques entraînant l’accumulation des héparines, d’autant plus que les chaînes moléculaires sont courtes. L’anticoagulation chez le malade âgé pose des problèmes pratiques. La constatation d’accidents hémorragiques parfois graves a déclenché des enquêtes de pharmacovigilance, qui ont mis en évidence un mésusage fréquent des HBPM. On retiendra trois facteurs favorisant les accidents : l’âge avancé, l’insuffisance rénale et l’utilisation prolongée des HBPM supérieure à 10 jours. Ces données ont débouché sur une mise en garde et des précautions d’emploi émises par les autorités de santé : – il est nécessaire avant la prescription d’une HBPM, de calculer systématiquement la clairance de la créatinine chez le malade de plus de 75 ans, en utilisant la formule de Cockroft ; l’utilisation en traitement curatif est contre-indiquée de façon absolue si la clairance est inférieure à 30 ml/min et relative entre 30 et 60 ; la prescription d’une héparine non fractionnée (HNF) est alors préconisée. Or, dans cette population fragile, l’HNF peut elle-même entraîner des accidents hémorragiques, comme le prouvent des études de cohorte. Quant à la réduction de dose d’HNF, elle ne diminue pas le risque hémorragique, mais expose à plus de récidive de TVP ou de migration embolique.   Tinzaparine contre HNF : autant de saignements et moins de décès L’étude IRIS (Innohep in Renal Insufficiency Study) est une étude multicentrique européenne, randomisée en ouvert comparant la tinzaparine* 175 Ul anti-Xa/kg versus HNF au dosage habituel chez des malades de plus de 70 ans, en phase aiguë de TVP, insuffisants rénaux sévères ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min (60 ml/min pour les plus de 75 ans). Un relais rapide a été instauré par AVK après deux INR entre 2 et 3, sans que le traitement héparinique soit inférieur à 5 jours. Le critère d’évaluation primaire était une fréquence des saignements cliniquement pertinents. Les critères secondaires étaient une fréquence des saignements majeurs et mineurs, une récidive ou une extension de la METV. Le critère tertiaire était le nombre de décès et de thrombopénies induites. Il fallait démontrer une supériorité à 90 jours ou une non-infériorité à 90 jours, et une non-infériorité à 12 jours, et il était nécessaire d’observer 120 accidents hémorragiques pour obtenir une significativité. Un comité de surveillance a étudié les résultats préliminaires sur les 350 premiers patients observés à 3 mois. Il a été retrouvé une surmortalité dans le groupe HBPM : 13 % vs 5 % dans le groupe HNF soit un risque relatif de 2,6. Cette constatation d’une surmortalité a conduit le comité de surveillance à proposer d’interrompre prématurément l’étude, ce qui a été retenu par le promoteur. Du fait des patients déjà recrutés, l’analyse des résultats a porté sur 537 patients. Fréquence des saignements cliniquement pertinents : pas de différence significative, que ce soit à 12 ou à 90 jours. Il en a été de même pour les saignements majeurs, la récidive ou l’extension de la METV et la survenue de thrombopénies induites. L’étude du nombre de décès sur cette population plus élevée montre un risque relatif moins important, inférieur à 2. L’analyse des causes de décès retrouve des étiologies multiples sans lien évident avec les traitements. Les courbes de mortalité en fonction du temps ne divergent que tardivement, sans différence significative à la phase initiale pendant et immédiatement après l’administration d’héparine.   Discussion et interprétations des résultats Il est difficile d’interpréter une étude interrompue prématurément. On peut cependant répondre à certaines questions. L’étude était-elle nécessaire ? Oui, car on ne dispose toujours pas de données permettant de répondre à des questions difficiles et importantes. Cette étude a, par ailleurs, démontré sa faisabilité. Le protocole était-il adéquat ? Oui, car il impliquait des malades correspondant à la « vraie vie », habituellement exclus des essais cliniques. Par ailleurs, les doses utilisées ont été celles recommandées pour les deux produits comparés. Comment interpréter la surmortalité ayant conduit à l’arrêt prématuré ? La mortalité n’était pas le critère principal de l’étude. La surmortalité constatée à un moment donné de l’étude peut être due à un effet du hasard (risque alpha en statistique). Du fait de la randomisation et du faible nombre de patients lors de l’étude intermédiaire, il existe des fluctuations aléatoires et le résultat ne devient significatif qu’avec le temps et le nombre de patients inclus. Ainsi, certaines études ont montré des résultats préliminaires totalement discordants avec les résultats définitifs. Les causes de mortalité dans l’étude sont très diverses et ne sont liées ni à des accidents hémorragiques ni à des accidents emboliques. Par ailleurs, la comparaison aux données de la littérature montre une sous-mortalité dans le groupe HNF par rapport à celle retrouvée habituellement. Les deux groupes n’apparaissent pas homogènes en termes de facteurs de risque avant les traitements : plus de cancers, de traumatismes et de paralysies dans le groupe HBPM. Ce biais peut s’expliquer par le faible nombre à ce stade du recrutement et se serait probablement normalisé par la suite. Après ajustement de ces facteurs de risque et analyse multivariée, la surmortalité disparaît. Cette étude manque donc, du fait de son arrêt prématuré, de puissance statistique pour répondre à la question posée, mais a l’intérêt d’être une étude pionnière qui mérite d’être reprise avec un nombre de malades suffisants. *Innohep