Les grands essais dans l’HTA - VALUE, LIFE et ASCOT

VALUE • A. Schneider (Allemagne) a rapporté une réduction de l’incidence des épisodes de fibrillation auriculaire (FA) au cours de l’essai VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation trial). Cet essai a inclus 15 245 patients hypertendus à haut risque CV traités soit par valsartan (80-160 mg/j), soit par amlodipine (5-10 mg/j) en association à d’autres antihypertenseurs (diurétiques, bêtabloquants et autres) pour obtenir le contrôle tensionnel. Des électrocardiogrammes (ECG) étaient réalisés chaque année et analysés de façon centralisée. À l’inclusion, une FA était présente chez 2,6 % des patients du groupe valsartan et 2,6 % du groupe amlodipine. Au cours de l’essai, l’incidence de nouveaux cas de FA était de 3,67 % dans le groupe valsartan et de 4,34 % dans le groupe amlodipine (OR = 0,84, IC95 % : 0,70-0,99, p = 0,04). Une FA chronique était présente chez 1,35 % des patients du groupe valsartan et 1,97 % du groupe amlodipine (OR = 0,68, IC95% : 0,52-0,88, p = 0,05). Après ajustement sur des variables confondantes (âge, histoire coronaire, hypertrophie ventriculaire gauche), l’incidence de la FA restait plus basse dans le groupe valsartan. En conclusion, l’incidence de la FA reste faible chez les patients hypertendus suivis pendant une période de 5 ans. Une stratégie basée sur un antagoniste de l’angiotensine II réduit de façon significative l’incidence de nouveaux cas de FA et la persistance de la FA. • A. Zanchetti et coll. (Italie) ont rapporté les résultats de l’essai VALUE dans différents sous-groupes. Les résultats globaux de l’essai VALUE concluaient qu’il n’y avait pas de différence significative entre les deux stratégies thérapeutiques bien que la réduction des chiffres de PAS + PAD soit significativement plus importante sous amlodipine. À la fin de l’essai, le critère combiné d’évaluation ne se différenciait pas entre les deux stratégies thérapeutiques. En revanche, il existait trois différences légères pour les critères secondaires d’évaluation : • l’incidence des AVC était légèrement plus faible mais non significativement sous amlodipine ; • l’incidence de l’infarctus du myocarde significativement plus faible sous amlodipine ; • celle de l’insuffisance cardiaque était légèrement plus faible mais non significativement sous valsartan. Les 15 245 patients hypertendus participant à l’essai VALUE ont été divisés en plusieurs sous-groupes tenant compte des caractéristiques suivantes : sexe, âge, origine ethnique, origine géographique, tabagisme, diabète de type 2, cholestérolémie, hypertrophie ventriculaire gauche, protéinurie, créatininémie, antécédent coronarien, antécédent d’accident vasculaire cérébral (AVC), antécédent d’artérite, hypertension systolique isolée, et autres classes d’antihypertenseurs utilisées avant la randomisation. Il existait une interaction significative du traitement avec la variable sexe (p = 0,016) sur le critère combiné primaire (mortalité et morbidité cardiaques) : un excès d’événements CV était observé chez les femmes traitées par valsartan mais non chez les hommes, possiblement expliqué par une plus grande différence de PA systolique en faveur de l’amlodipine entre les deux groupes traités chez les femmes que chez les hommes. Aucune autre interaction significative n’a été observée pour les autres variables des sous-groupes. Les résultats observés pourraient être réellement liés à une efficacité supplémentaire de l’amlodipine chez des femmes ou au hasard, du fait de l’analyse en sous-groupes réalisée a posteriori.   LIFE • M.-L. Smebye (Norvège) a étudié les relations entre les concentrations d’hémoglobine et la survenue d’événements CV chez 1 326 patients ayant une hypertension systolique isolée et une hypertrophie ventriculaire gauche au cours de l’essai LIFE par un modèle de Cox. La concentration d’hémoglobine à l’inclusion était statistiquement corrélée à la réduction des événements CV et des AVC après ajustement sur le risque de Framingham. La concentration d’hémoglobine diminuait au cours de l’essai et cette diminution était plus marquée dans le groupe losartan (13,86 à 13,56 g/dl) et dans le groupe aténolol (13,9 à 13,79 g/dl). Le taux d’hémoglobine atteint sous traitement était significativement corrélé à la réduction des événements CV incluant le décès CV, les infarctus du myocarde (IDM) mortels ou non ainsi que les AVC mortels ou non. • S.-E. Kjeldsen (Norvège) a évalué les relations entre la réduction de l’hypertrophie ventriculaire gauche et la réduction de l’incidence de nouveaux cas d’insuffisance cardiaque chez des patients hypertendus au cours de l’essai LIFE. Au cours de cet essai, qui comparait une stratégie basée sur le losartan à une stratégie basée sur l’aténolol, l’hypertrophie ventriculaire gauche électrique a été évaluée chez 9 027 hypertendus sans insuffisance cardiaque. Les ECG étaient réalisés tous les 6 mois, et le critère d’hypertrophie ventriculaire gauche incluait le produit de Cornell ou un indice de Sokolof > 38 mm. Après un suivi moyen de 4,7 ans, l’incidence des nouveaux cas d’insuffisance cardiaque était de 3,2 % (285 patients). Ces patients étaient plus âgés, plus fréquemment fumeurs, diabétiques ou ayant des antécédents d’IDM ou d’insuffisance coronaire, d’AVC, d’artérite, de FA ou d’hypertrophie ventriculaire gauche sévère à l’ECG. De plus, ils avaient un poids corporel, une glycémie et une albuminurie plus élevés que les patients indemnes d’insuffisance cardiaque. Ils avaient une PA diastolique plus basse à l’inclusion mais une PA systolique similaire ; la réduction des pressions artérielles sous traitement était plus marquée pour la pression systolique. En utilisant un modèle de Cox, les auteurs ont montré que la sévérité des critères électrocardiographiques d’hypertrophie ventriculaire gauche à l’inclusion ou l’absence d’hypertrophie ventriculaire gauche au cours du suivi était associée à une réduction de 33 % de nouveaux cas d’insuffisance cardiaque. Le nombre de cas d’insuffisance cardiaque était trop faible pour réaliser une analyse en fonction de la nature du traitement. Ces résultats suggèrent qu’un traitement antihypertenseur entraînant une régression de l’hypertrophie ventriculaire gauche électrique, ou la prévenant, peut réduire l’incidence de nouveaux cas d’insuffisance cardiaque.   ASCOT • P. Sever (Londres, Grande-Bretagne) a rapporté la persistance du bénéfice cardiovasculaire (CV) après 5 ans de traitement par statine chez les patients hypertendus. Cet essai, Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, a inclus plus de 19 000 patients hypertendus présentant plus de trois autres facteurs de risque CV, pour comparer une stratégie associant amlodipine ± perindopril à une stratégie aténolol ± bendrofluméthiazide. Parmi eux, 10 305 patients ayant une cholestérolémie < 6,5 mmol/l ont aussi été randomisés recevant de l’atorvastatine 10 mg, soit un placebo selon un essai factoriel 2 x 2 (essai ASCOT-LLA). Le bras LLA (Lipid Lowering Arm) a été interrompu prématurément après un suivi de 3,3 ans en raison d’un bénéfice significatif de l’atorvastatine comparativement au placebo. Les patients de l’essai ont été invités soit à prendre de l’atorvastatine pour ceux inclus à l’origine dans le groupe placebo soit à continuer l’atorvastatine pour ceux inclus dans le groupe atorvastatine. Cinquante pour cent des patients du groupe placebo ont choisi de prendre de l’atorvastatine alors que la moitié des patients du groupe traité ont choisi d’arrêter le traitement pendant la durée totale de l’essai (5 ans). À 5 ans, les taux de cholestérol total et le LDL-cholestérol étaient similaires dans les deux groupes, alors qu’ils différaient de 1 mmol/l à la fin de l’essai ASCOT-LLA. Malgré cela, la réduction relative de risque liée à l’atorvastatine chez les patients inclus à l’origine dans le bras actif de l’essai, a persisté pour la plupart des critères terminaux CV après un suivi de 5,5 ans (réduction relative de risque [RRR] pour les événements CV : 36 % (IC95% : 12-47 %) ; pour les revascularisations : 19 % (IC95 % : 11-27 %) ; pour les accidents vasculaires cérébraux : 23 % (IC95 % : 5-37 %). Les bénéfices du traitement par atorvastatine étaient maintenus après un suivi de 2 ans supplémentaires malgré le croisement de 50 % des patients d’un bras à l’autre de l’essai. Au cours de l’essai ASCOT, la stratégie thérapeutique amlodipine ± perindopril s’est montrée supérieure à la stratégie aténolol ± hydrochlorothiazide dans la prévention des événements CV. • P. Sever et N. Poulter (Londres, Grande-Bretagne) ont analysé les mécanismes potentiels du bénéfice induit par la bithérapie amlodipine ± perindopril qui pourraient être dus à : • un meilleur contrôle tensionnel avec cette stratégie, en particulier au début de l’essai, bien qu’à la fin de l’essai différence tensionnelle ne soit retrouvée entre les deux groupes, • un effet bénéfique de l’association amlodipine ± perindopril indépendant de la baisse tensionnelle, • des effets délétères de l’association thiazide ± aténolol, • une interaction négative entre l’association aténolol ± thiazide et l’atorvastatine, • une interaction positive bénéfique entre l’association amlodipine ± perindopril et l’atorvastatine. Par ailleurs, l’analyse fine des variables métaboliques de l’étude a montré une légère amélioration significative d’un certain nombre de facteurs incluant le poids, les HDL, les triglycérides, le glucose, la créatinine et le potassium en faveur de l’association amlodipine ± perindopril. L’ensemble de ces éléments suggère la possibilité d’un effet bénéfique global de l’association amlodipine ± perindopril dû à une amélioration de multiples paramètres métaboliques, ce d’autant que les événements CV ont une origine multifactorielle et que certains antihypertenseurs, en particulier diurétiques et bêtabloquants, ont des effets métaboliques potentiellement néfastes (sur la glycémie et le profil lipidique). Enfin, on ne peut exclure à ce stade le rôle d’une baisse différentielle de la pression arétrielle (PA) centrale et de la variabilité tensionnelle qui pourrait avoir eu un impact différent selon les traitements. L’interaction entre le type de traitement antihypertenseur et l’atorvastatine est aussi intéressante à analyser. En effet, les bénéfices CV de l’atorvastatine étaient plus grands chez les patients inclus dans le bras amlopidine ± perindopril par rapport à ceux inclus dans le groupe aténolol ± diurétique. On a observé une réduction de 53 % du critère combiné de morbi-mortalité dans le groupe amlopidine ± perindopril comparativement à une réduction de 16 % chez les patients inclus dans le groupe aténolol + diurétique. Il existe une interaction qui est à la limite de la significativité statistique entre les traitements hypolipémiants et le traitement antihypertenseur pour le critère primaire d’évaluation.   ASCOT : hypothèses mécanistiques Comment comprendre l’interaction synergique positive entre un traitement par statine et une stratégie basée sur l’association amlopidine ± perindopril ? Les cellules musculaires lisses jouent un rôle important dans le développement du processus athérosclérotique. L’atorvastatine et l’amlodipine pourraient interagir au niveau de leur membrane lipidique. Au cours de la formation de la plaque d’athérome et de la chape fibreuse, les cellules musculaires lisses changent de phénotype, devenant migratoires et sécrétoires. Cette modification phénotypique est associée à une dédifférenciation des cellules musculaires lisses, qui perdent certaines de leurs fonctionnalités, en particulier l’activation des canaux calciques membranaires. Les statines pourraient bloquer la prolifération des cellules musculaires lisses et leur permettre d’exprimer à nouveau des canaux calciques membranaires fonctionnels sur lesquels un inhibiteur des canaux calciques pourrait alors agir. La stabilisation de la plaque pourrait alors être possible par l’intermédiaire d’une réduction de la destruction et de l’apoptose des cellules musculaires lisses, d’une réduction de la libération de métalloprotéases de la matrice et d’une préservation de la matrice intercellulaire.