Les PPAR-g, une nouvelle cible thérapeutique en pathologie

État des lieux de ces nouvelles pistes de prévention et de traitement des maladies cardiovasculaires(1,2) Les PPAR sont des récepteurs nucléaires qui modulent la transcription de différents gènes cibles. Les gènes régulés par les PPAR sont principalement impliqués dans les métabolismes lipidique et glucidique, mais aussi dans certains processus inflammatoires chroniques comme l’athérosclérose. Les ligands naturels des PPAR sont les acides gras à longue chaîne, mais leur rôle n’est pas encore précisément élucidé. On distingue 3 types de PPAR : • les PPAR alpha, surtout localisés dans le foie, interviennent dans le métabolisme des triglycérides et ont pour ligands pharmacologiques les fibrates ; • les PPAR gamma, surtout exprimés dans le tissu adipeux, sont impliqués dans la différenciation adipocytaire. Ils ont pour ligands pharmacologiques les thiazolidinediones (TZD) ou glitazones, nouvelle classe de médicaments antidiabétiques ; • les PPAR bêta, récepteurs ubiquitaires, sont les moins bien connus et aucun ligand spécifique n’a encore été identifié les concernant.   Les PPAR gamma en ligne de mire Depuis la découverte dans les années 1995 de la haute affinité des TZD pour les PPAR gamma, de nombreux travaux de recherche ont été effectués dans ce domaine avec plusieurs molécules de cette classe. Il est maintenant clairement établi que l’activation des PPAR gamma a des effets bénéfiques sur plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire : syndrome métabolique, diabète, dyslipidémie et inflammation de la paroi artérielle. Au cœur du syndrome métabolique. Le syndrome métabolique, particulièrement fréquent dans les pays occidentaux (10 à 25 % de la population) augmente considérablement la morbi-mortalité cardiovasculaire et les risques de diabète. Rappelons qu’il est classiquement défini par la présence d’au moins 3 critères parmi les suivants : - obésité abdominale (homme > 102 cm et femme > 88 cm) ; - triglycérides > 150 mg/100 ml ; HDL cholestérol < 40 mg/100 ml chez l’homme et < 50 mg/100 ml chez la femme ; - pression artérielle > 130-85 mmHg et glycémie > 110 mg/100 ml. Pour certains auteurs, l’obésité abdominale et l’insulinorésistance représenteraient le primum novens de ce syndrome. Pour les experts de l’International Diabetes Federation (IDF) ce critère est un prérequis obligatoire  pour parler de syndrome métabolique. La prise en charge du syndrome métabolique nécessite le suivi d’un régime diététique, la pratique régulière d’exercice physique et le traitement individuel de chaque facteur de risque. Jusqu’à présent, il n’existe pas de traitement réellement spécifique de ce syndrome et de l’insulinorésistance sous-jacente. L’arrivée des ligands des PPAR gamma pourrait changer la donne. Des effets métaboliques multiples. Premier fait important : il a été montré chez l’animal et chez l’homme que les thiazolidinediones (TDZ) augmentaient la sensibilité à l’insuline, surtout au niveau du muscle squelettique. Par ailleurs, ces molécules tout en favorisant une prise poids de quelques kilos ont également plutôt tendance à diminuer l’obésité abdominale, cause majeure d’insulinorésistance(3). L’impact des agonistes des PPAR gamma sur les dyslipidémies, et en particulier leur action sur le HDL-cholestérol, semble également bénéfique. Les TZD sont donc des molécules prometteuses mais limitées par des effets secondaires qui peuvent être gênants : rétention sodée, oedèmes, prise de poids et, chez les sujets à risque, survenue d’insuffisance cardiaque congestive.   La piste des agonistes partiels Les TZD ne sont pas les seuls agonistes des PPAR gamma. Certains AAII ont également une activité agoniste indépendamment du blocage des récepteurs AT1 de l’angiotensine II. Soulignons que cette activité agoniste PPAR gamma n’est que partielle, ce qui permettrait de limiter les effets indésirables. À noter que le telmisartan, seul AA II non tétrazolé, est l’unique AAII  à présenter cette activité agoniste partielle PPAR gamma à des concentrations thérapeutiques(4). Des essais in vitro … L’effet agoniste partiel du telmisartan a notamment été mis en évidence in vitro dans un modèle de culture d’adipocytes de souris(5,6). Dans ces études, le telmisartan en activant les PPAR gamma à de faibles concentrations, a permis d’augmenter la différenciation adipocytaire dans la lignée cellulaire 3T3-L1(5). Il a également augmenté l’expression de la protéine GLUT4 et la captation de glucose par des adipocytes en culture(6). Cet effet pourrait contribuer à améliorer la sensibilité à l’insuline. Par ailleurs, dans une étude in vivo chez des rats soumis à un régime alimentaire riche en graisses et en sucre, le telmisartan s’est avéré capable d’atténuer la prise de poids due au régime en limitant l’accumulation de graisse sous-cutanée par le biais probable d’une augmentation de l’oxydation des acides gras(7). …aux études cliniques Comme l’on pouvait s’y attendre au vu des résultats obtenus in vitro et in vivo chez l’animal, l’activation partielle des récepteurs PPAR gamma par le telmisartan chez l’homme a un impact favorable tant sur les métabolismes glucidique que lipidique. L’administration du telmisartan chez des malades hypertendus présentant un syndrome métabolique(8) ou souffrant d’une HTA associée à un diabète de type 2(9,10) a permis une baisse significative de la glycémie, de l’insulinorésistance et de l’hémoglobine glyquée ainsi qu’une diminution du LDL cholestérol et des triglycérides. On conçoit donc l’intérêt potentiel en clinique de cet AA II qui, au-delà de ses effets antihypertenseurs, peut contribuer à améliorer les métabolismes glucidiques et lipidiques très souvent perturbés chez les hypertendus. Cet avantage conféré par le telmisartan devrait être particulièrement intéressant chez les hypertendus présentant des anomalies lipidiques et glucidiques de faible amplitude, qui contribuent à aggraver le pronostic vasculaire mais qui ne nécessitent pas en soi une thérapeutique médicamenteuse spécifique. Il reste cependant à préciser si ces effets métaboliques spécifiques du telmisartan se traduiront par une baisse de la morbi-mortalité cardiovasculaire ou de la fréquence et de la gravité de l’atteinte des organes cibles dans le cadre de l’HTA. Pour ce faire, deux programmes d’essais internationaux comparatifs de grande ampleur sont en cours, ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et PROTECTION (Program of Research to shOw Telmisartan Endorgan proteCTIOn poteNtial). Au cours de ces études qui incluent plus de 50 000 patients dans le monde, le telmisartan est comparé à divers autres antihypertenseurs, chez des hypertendus à risque et en particulier chez des diabétiques. Les résultats seront publiés progressivement dans les toutes prochaines années(11,12).