L'étude BEAUTIFUL : de nouvelles perspectives pour les coronariens à fréquence cardiaque trop rapide…

De nombreuses études épidémiologiques ont établi une corrélation entre l’accroissement de la fréquence cardiaque et la survenue d’événements cardiovasculaires dans de larges populations de patients, parmi lesquels des coronariens et des insuffisants cardiaques(1). Il a été également suggéré que, par delà leurs autres propriétés, l’effet bradycardisant des bêtabloquants est à l’origine d’une part importante de leurs bénéfices cliniques(2). Tout semblait donc indiquer que la réduction de la fréquence cardiaque pourrait diminuer le risque de survenue d’évènements cardiovasculaires des coronariens, y compris chez ceux recevant déjà des bêtabloquants. C’était l’une des hypothèses à l’origine de l’étude BEAUTIFUL qui a cherché à évaluer l’efficacité de l’ivabradine (Procolaran®) chez des coronariens stables avec dysfonction ventriculaire gauche. L’ivabradine est un inhibiteur spécifique et sélectif du courant If du nœud sinusal. En réduisant la fréquence cardiaque, l’ivabradine a montré dans des études randomisées son efficacité anti-angoreuse et anti-ischémique par rapport au placebo, mais aussi comparée à d’autres classes thérapeutiques telles que les bêtabloquants et les inhibiteurs calciques(3,4). Les innovations dans le traitement des coronaropathies sont rares aussi les résultats de BEAUTIFUL étaient très attendus. Ils ont été dévoilés en session plénière au tout récent congrès de l’ESC à Munich.   Une étude de grande envergure   BEAUTIFUL est une étude particulièrement ambitieuse réalisée dans le but d’évaluer les bénéfices cliniques de l’ivabradine (Procolaran®) en termes de réduction d’évènements cardiovasculaires chez les coronariens qui bénéficiaient déjà d’un traitement préventif actuel et notamment des bêtabloquants. Le deuxième objectif était d’ordre pathophysiologique dans le but de déterminer si les patients ayant une fréquence cardiaque élevée présentaient un risque accru d’événements cardiovasculaires par rapport aux patients qui avaient une fréquence cardiaque plus basse. Cette étude internationale, multicentrique et en double aveugle contre placebo, a inclus 10 917 patients recrutés dans 781 centres répartis dans 33 pays. Les patients devaient bénéficier à leur entrée dans l’étude d’un traitement optimal conforme aux recommandations internationales en vigueur avec : antiagrégants plaquettaires (94 % des cas), inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (90 %), bêtabloquants (87 %) et hypolipémiants (74 %). Âgés en moyenne de 65 ans et présentant une fréquence cardiaque moyenne à 71 bpm au repos, ils ont ensuite été randomisés en deux groupes, l’un recevant, en plus du traitement standard, de l’ivabradine (2 x 5 mg/j pendant deux semaines, puis 2 x 7,5 mg/j ; n = 5 479), et l’autre un placebo (n = 5 438). Le critère primaire de jugement de l’étude BEAUTIFUL était un critère composite comprenant les décès cardiovasculaires, les hospitalisations pour infarctus aigu, fatal ou non, et les hospitalisations pour apparition ou aggravation d’une insuffisance cardiaque. Une analyse de sous-groupe était également prévue de façon pré spécifiée avant la levée de l’aveugle afin d’évaluer les patients ayant une fréquence cardiaque ≥ 70 bpm. Le suivi des patients était relativement court, avec une médiane de 19 mois.   Agir sur la fréquence cardiaque, un facteur de risque coronaire à part entière Le premier enseignement de l’étude est que chez les patients ayant une fréquence cardiaque ≥ à 70 bpm au repos à l’entrée dans l’étude, on observe une augmentation de 34 % du risque de mortalité cardiovasculaire (p = 0,004), un accroissement de 46 % du risque d’infarctus fatal ou non (p = 0,0066) et de 38 % d’interventions de revascularisations (p = 0,037) et de 53 % du nombre des hospitalisations pour insuffisance cardiaque (p < 0,0001). L’ensemble de ces données démontre l’impact prédictif d’une fréquence cardiaque élevée sur le pronostic cardiovasculaire des coronariens. Même si l’ivabradine ne modifie pas, sur la durée de l’étude, le critère combiné – du fait de l’inclusion de patients qui initialement avaient une fréquence cardiaque relativement basse et, d’autre part, du taux élevé d’événements liés à l’insuffisance cardiaque – l’étude BEAUTIFUL démontre que chez les patients les plus à risque ayant une fréquence cardiaque ≥ 70 battements par minute au repos, l’ivabradine réduit de 36 % (p = 0,001) le risque d’hospitalisation pour infarctus du myocarde et de 30 % (p = 0,016) celui de revascularisation coronaire. Les experts soulignent la valeur clinique d’une telle réduction des événements coronaires et estiment que cela renforce la place de l’ivabradine dans le traitement de l’angor stable. Plus de deux millénaires après le médecin grec Hérophile qui en 250 avant J.C. à Alexandrie fut l’auteur d’un traité sur la mesure du pouls, cette étude démontre que, d’une part, l’évaluation de la fréquence cardiaque fournit un élément pronostique de premier plan chez les patients coronariens avec dysfonction ventriculaire gauche et que, d’autre part, comme l’a souligné la publication dans Le Lancet, les malades dont la fréquence cardiaque reste ≥ 70 bpm pourraient aujourd’hui bénéficier avec l’ivabradine d’une nouvelle approche thérapeutique particulièrement intéressante. *MorBidity-mortality EvAlUaTion of the If Inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricULar dysfonction