L'étude CHARISMA - Le prescripteur doit rester maître

Présentée par D. Bhatt (Cleveland clinic), CHARISMA est le premier essai clinique ayant pour but de déterminer l’efficacité et la sécurité du clopidogrel (Plavix®) en association à l’aspirine versus l’aspirine seule chez des patients à haut risque athérothrombotique. Dans cet essai international, randomisé en double aveugle, les associations clopidogrel + aspirine et placebo + aspirine, étaient administrées à des patients présentant soit des antécédents documentés d’événements athérothrombotiques (infarctus, AVC ou artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) établis), soit plusieurs facteurs de risque et notamment un diabète, une HTA ou une hypercholestérolémie, avec donc un risque accru de morbi-mortalité cardiovasculaire.   Méthodologie   Les patients devaient être âgés > 45 ans à l’inclusion et avoir une atteinte dans l’un des trois territoires ou présenter deux facteurs de risque majeurs, ou un facteur de risque majeur plus deux mineurs ou trois facteurs de risque mineurs. Le critère principal d’évaluation a été la première survenue d’un infarctus, d’un AVC ou d’un décès cardiovasculaire. La sécurité du traitement a été évaluée par l’incidence des hémorragies et notamment les hémorragies sévères, responsables de décès ou d’hémorragies intracérébrales. Le recrutement des patients a été très rapide et même suspendu pendant une brève période en raison du manque de médicaments. La durée de l’étude fixée par le nombre d’événements observés a atteint environ 30 mois.   Résultats   Une population jeune de 15 603 patients (âge > 45 ans), a été incluse, avec au final 78 % des patients ayant une pathologie vasculaire avérée et 21 % en prévention primaire ayant un risque élevé mais sans manifestation clinique. Tous les patients ont reçu de l’aspirine à une posologie de 75 à 162 mg/j, 7 800 d’entre eux ont reçu une dose additionnelle de 75 mg de clopidogrel, le reste de la population un placebo. Les résultats (tableau) permettent de constater que l’étude est négative pour le critère principal regroupant, infarctus, AVC et mortalité cardiovasculaire. Si l’association aspirine + plavix n’a pas majoré la fréquence des événements hémorragiques majeurs, on observe une augmentation significative des événements hémorragiques mineurs. Si l’on sépare la population en prévention secondaire de celle en prévention primaire, on s’aperçoit que les patients ayant déjà une atteinte clinique bénéficient de la double thérapeutique antiagrégante. Dans le sous-groupe de patients sans manifestations cliniques (n = 3 284), il a été observé une mortalité accrue d’origine cardiovasculaire et une augmentation non statistiquement significative des saignements majeurs chez les patients par l’association clopidogrel + aspirine. Chez les patients en prévention secondaire, les données de l’étude CHARISMA ont montré que l’association entraîne un bénéfice significatif avec une réduction relative du risque de 12,5 % (p = 0,046) et ce, sans augmentation significative des saignements majeurs, ce qui représente près de 90 % de la population totale de l’étude (n = 12 153). Le patient symptomatique, qu’il soit ou non diabétique, tire un bénéfice de l’association. Laissons aux spécialistes des essais cliniques les discussions sur la possibilité méthodologique de réaliser des analyses en sous-groupe lorsque le critère principal est négatif pour nous centrer sur la pratique avec les études précédentes CAPRIE et CURE : • chez 19 000 patients ayant présenté un événement clinique dans un des trois territoires, le clopidogrel est plus efficace que l’aspirine et bien toléré (CAPRIE) ; • après un syndrome coronaire aigu, sans sus-décalage de ST (angor instable ou IDM sans Q), le clopidogrel, en association avec l’aspirine, permet de réduire de 20 % le risque de survenue d’un événement cardiovasculaire majeur (décès cardiovasculaire, IDM ou AVC) par rapport à l’aspirine seule au prix d’une augmentation de 1 % des saignements majeurs (CURE). Si l’on se focalise sur la population « CAPRIE-like » de CHARISMA, on s’aperçoit que les patients ayant eu un événement athérothrombotique bénéficient de l’association antiagrégante avec une réduction relative du risque de 17 % (p = 0,01).   Conclusions   On peut conclure de CHARISMA que l’association n’est pas recommandée en prévention primaire, mais qu’elle est bénéfique en prévention secondaire et que pour 1 000 malades traités par cette association, on évite 10 événements du critère principal au prix de 2 événements hémorragiques sévères. Le cardiologue clinicien doit donc, comme à chaque fois, peser devant chaque patient la balance bénéfice/risque du traitement proposé. Pour le cardiologue, la question n’est pas tant de savoir s’il faut ou non prescrire le Plavix®, mais de savoir s’il faut continuer ou non ce traitement : cette question se pose, par exemple, dans les cas suivants : - stents multiples, - syndromes coronaires aigus datant de 1 an, - patients polyvasculaires, - patient ayant présenté un événement malgré un traitement par l’aspirine. Selon l’investigateur principal, des études complémentaires et une analyse plus poussée des résultats seront nécessaires pour préciser la place de l’association clopidogrel + aspirine chez les patients stables. Ce choix se fera de façon individuelle chez chaque patient.