L'étude MICADO

Les difficultés d’observance fréquemment rencontrées dans le cadre de l’hypertension artérielle, pathologie où des patients asymptomatiques sont contraints de suivre un traitement médicamenteux quotidien à vie, rendent crucial le maintien d’un bon contrôle tensionnel même en cas d’oubli d’une prise médicamenteuse. Il devenait donc pertinent d’évaluer l’efficacité antihypertensive d’un nouvel antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) de longue durée d’action, le telmisartan, versus un autre ARA II, le valsartan.   L’étude MICADO L’étude MICADO (Sustained antihypertensive activity of Telmisartan compared with Valsartan), prospective, multicentrique (34 centres d’inclusion aux États-Unis et Canada, 45 centres répartis entre l’Europe et l’Afrique du Sud), randomisée en double aveugle, compare le telmisartan, qui se distingue par une grande sélectivité vis-à-vis du récepteur AT1 (liée à une haute affinité pour ce récepteur) et une longue demi-vie qui lui permet d’être efficace en monoprise sur 24 heures et notamment sur les 6 dernières heures comparativement au valsartan. Le calcul des effectifs a été basé sur une baisse moyenne de 8 mmHg de la PA diastolique sous telmisartan. Partant de cette hypothèse, un échantillon minimum de 150 patients par groupe de randomisation s’avérait nécessaire pour obtenir une différence de 3 mmHg entre les deux groupes de traitement avec une puissance de 90 % et un risque alpha de 5 %. Sur le postulat, basé sur les études antérieures, que 15 % des patients stopperaient l’étude sans avoir une MAPA valide, au total 720 patients devaient être inclus, pour obtenir au moins 150 pa-tients dans chaque bras de randomisation avec une MAPA initale et une MAPA finale valide. Le protocole de l’étude est résumé sur la figure 1. Figure 1. Protocole de l’étude MICADO. Critères d’inclusion : les patients devaient être âgés de plus de 18 ans, avoir une HTA diastolique en position assise comprise entre 95 et 109 mmHg, et conserver une HTA diastolique confirmée par une MAPA (PA diastolique moyenne Ž 85 mmHg) réalisée à la fin de la période de wash-out de 2 à 4 semaines, avant la randomisation. Les critères d’exclusion concernaient les patients travaillant la nuit et plus généralement tous ceux dont le rythme veille/sommeil était modifié, les patients en prévention secondaire de cardiopathie ischémique, d’accident vasculaire cérébral, d’insuffisance cardiaque, ou présentant une insuffisance rénale, un diabète mal contrôlé, ou une suspicion d’HTA secondaire. Après la période de wash-out de 2 à 4 semaines et la réalisation de la première MAPA, les patients étaient randomisés entre le valsartan (V) (dose cible 160 mg) et le telmisartan (T) (dose cible 80 mg) avec une titration forcée après 2 semaines, puis maintien de la dose cible pendant 4 semaines. Au terme de cette période, les patients recevaient en double aveugle, soit le traitement actif (V ou T selon la randomisation) soit un placebo pour 24 h, avec la réalisation d’une deuxième MAPA. Après la reprise du traitement actif (V ou T) pendant 2 semaines, les patients recevaient pendant 24 h soit un placebo, pour ceux qui avaient bénéficié du traitement actif lors de la deuxième MAPA, soit le traitement actif (V ou T), pour ceux qui avaient reçu le placebo lors de la MAPA précédente, avec la réalisation simultanée d’une troisième MAPA. Chaque MAPA était débutée immédiatement après la prise matinale du traitement assigné. La PA était également mesurée trois fois consécutives en position assise à chaque visite médicale. Critères primaires d’efficacité : - PA diastolique sur les 6 dernières heures de la MAPA entre le valsartan 160 mg et le telmisartan 80 mg après les 6 premières semaines de randomisation ; - PA diastolique sur 24 h après oubli de dose pour chacun des groupes de patients. Critères secondaires : - la baisse de la PA systolique sur les 6 dernières heures de la MAPA entre le valsartan 160 mg et le telmisartan 80 mg après les 6 premières semaines de randomisation ; - la moyenne de la PA systolique sur 24 h observée sous placebo pour chacun des groupes de patients ; - les valeurs moyennes de la PA diastolique et systolique aux différentes périodes de la MAPA : période diurne (06 h 00 à 21 h 59), nocturne (22 h 00 à 05 h 59) et matinale (06 h 00 à 11 h 59) ; - le pourcentage de patients répondeurs aux traitements, définis par la PA diastolique moyenne sur la MAPA finale < 80 mmHg et/ou ayant diminué de 10 mmHg par rapport à la PA diastolique basale, évaluée sur la MAPA réalisée en prérandomisation.   Résultats de l’étude Au total, 930 patients ont été randomisés entre le telmisartan 80 mg (n = 468) et le valsartan 160 mg (n = 462). L’âge moyen des patients était de 53,9 ans, avec une prédominance masculine (69 %), avec une origine majoritairement caucasienne (88,6 %). L’ancienneté moyenne de l’HTA était de 7,8 ans. Les mesures tensionnelles prérandomisation étaient comparables dans les deux groupes de traitement, aussi bien pour la fréquence cardiaque, que pour les chiffres tensionnels des 6 dernières heures, les chiffres de PA sur 24 h, ainsi que pour la PA clinique. L’observance des traitements a été particulièrement élevée (> 99 %) dans les deux groupes. L’analyse statistique du critère primaire objective la supériorité du telmisartan 80 mg sur le valsartan 160 mg, avec une baisse de la PA diastolique comparativement à l’état basal de respectivement de 7,5 versus 6,0 mmHg (p = 0,0044) (figure 2). Concernant la PA diastolique moyenne après un oubli de dose, le telmisartan se montre supérieur au valsartan avec un effet significatif sur les 6 dernières heures du nycthémère (baisse de 6,7 versus 4,6 mmHg, p < 0,0001). Les résultats sont identiques en analyse perprotocole. Figure 2. Comparaison des variations de la PAS (A) et de la PAD (B) comparativement à l’état basal à 24 h après l’administration d’une dose active de valsartan (160 mg) ou de telmisartan (80 mg). On observe une réduction de la PAD, particulièrement dans le 6 dernières heures. Concernant les critères secondaires : - la baisse de la PA systolique sur les 6 dernières heures de la MAPA après les 6 premières semaines de randomisation est plus intense sous telmisartan (11,1 versus 9,1 mmHg, p = 0,0066) ; - la moyenne de la PA systolique sur 24 h observée sous placebo pour chacun des groupes de patients confirme la baisse significativement plus marquée sous telmisartan versus valsartan (10,7 versus 8,7 mmHg, p = 0,0024) ; - les valeurs moyennes de la PA diastolique et systolique aux différentes périodes de la MAPA : période diurne (6 h 00–21 h 59), nocturne (22 h 00-5 h 59) et matinale (6 h 00-11 h 59), objectivent une baisse plus importante sous telmisartan ; - le pourcentage de patients répondeurs aux traitements est également en faveur du telmisartan (27 versus 20,9 %, p = 0,0389). Le profil de tolérance des deux ARA II a été satisfaisant.   Au total, l'étude MICADO plaide contre un effet de classe L’étude MICADO constitue une étape supplémentaire dans l’évaluation de l’efficacité tensionnelle du telmisartan 80 mg, qui s’est avérée supérieure à celle du valsartan 160 mg, avec un profil de tolérance comparable, dans une étude d’une grande rigueur méthodologique, ce qui renforce la validité des résultats observés. Les résultats de cette étude confirment ceux observés lors des études randomisées ayant comparé le telmisartan 80 mg à d’autres classes d’antihypertenseurs. Elle constitue un argument supplémentaire contre l’effet de classe défendu par certains auteurs, puisqu’à l’intérieur de chaque classe d’antihypertenseurs, et pas seulement pour la classe des AAII, il existe des différences pharmacologiques qui peuvent se traduire par des différences cliniques non seulement sur la baisse tensionnelle mais aussi sur des effets métaboliques. La longue demi-vie du telmisartan et ses effets cliniques spécifiques sur les récepteurs PPAR-g lui confèrent des propriétés pharmacologiques prometteuses que les résultats de morbi-mortalité des études en cours devraient entériner.