METEOR

L'EIM • De nombreuses études épidémiologiques ont montré que l’épaisseur intima-média (EIM) est un excellent témoin de la charge athéromateuse globale. Son épaississement est corrélé aux différents facteurs de risque classiques ou plus récents. Il s’agit également d’un bon marqueur du risque de survenue d’événements cardiovasculaires. • Par ailleurs, plusieurs études portant sur l’EIM carotidienne en échographie mais aussi sur la plaque d’athérome en échographie endocoronaire (IVUS), ont montré qu’une réduction intensive du LDL-cholestérol permet d’obtenir une stabilisation, voire une régression des lésions athéromateuses(1,2,3). On discute encore de l’intérêt d’une telle intervention thérapeutique chez des sujets ayant un niveau de risque CV peu élevé.   Prévention : qui cibler ? Les mesures de prévention primaire sont actuellement surtout réservées aux sujets ayant un niveau de risque considéré comme élevé (> 20 % selon Framingham) et, dans une moindre mesure, à ceux ayant un niveau de risque dit intermédiaire (10 à 20 % selon Framingham). Aucune recommandation particulière ne concerne les sujets à bas risque. Or, parmi les sujets âgés de 20 à 79 ans : - 2 % peuvent être considérés à haut risque, - et 85 % à bas risque. Ces derniers sont responsables d’environ 2/3 des accidents cardiovasculaires(4) ! Y a-t-il un rationnel en faveur d’une détection parmi ces sujets d’un sous-groupe de sujets à risque plus élevé qui pourraient bénéficier d’une intervention visant à réduire le risque d’évènements ? Les résultats de l’étude METEOR pourraient apporter une réponse. Le but principal de METEOR est d’observer les effets, chez des sujets à bas risque, d’un traitement par rosuvastatine 40 mg sur les lésions athéromateuses infracliniques au niveau carotidien comme cela avait été réalisé chez des sujets coronariens, en IVUS dans ASTEROID sur des lésions coronaires.   Méthodologie et schéma de l’étude METEOR est une étude internationale(5), contrôlée et randomisée en double aveugle, comparant sur 24 mois l’effet de rosuvastatine 40 mg à celui du placebo sur l’EIM carotidien, chez des sujets asymptomatiques à faible risque cardiovasculaire.   Les critères d'inclusion Le niveau de LDL-C Les patients, âgés de 45 à 70 ans pour les hommes et de 55 à 70 ans pour les femmes, devaient présenter un niveau de LDL-cholestérol compris entre 1, 20 et 1,90 g/l en l’absence de tout facteur de risque sauf l’âge ou entre 1,20 et 1,60 g/l en présence d’autres facteurs de risque. En tout état de cause, le niveau de risque calculé selon Framingham ne devait pas dépasser 10 %. L’épaisseur de l’EIM Par ailleurs l’EIM carotidienne de ces patients devait être comprise, quel que soit le site de mesure, entre 1,2 et 3,5 mm. Il faut souligner qu’il s’agit de valeurs d’EIM pouvant être considérées comme élevées eu égard au niveau de risque de la population.   Les critères d’exclusion Figuraient toutes les situations de prévention secondaire ou d’équivalent, la prise d’un traitement hypolipémiant dans les 12 mois précédents, un diabète ou une hypercholestérolémie familiale, une insuffisance rénale et de manière générale, un risque cardiovasculaire calculé >10 %.   Le schéma de l’étude Il comportait une phase de recrutement comportant une mesure échographique permettant de sélectionner les patients. Compte tenu des critères ultrasonores de recrutement, bon nombre des sujets ne restaient pas éligibles à la suite des mesures d’EIM. Après 6 semaines, les patients retenus étaient randomisés soit pour recevoir 40 mg de rosuvastatine soit du placebo selon un schéma 5:2. Par la suite les sujets ont été suivis pendant 24 mois avec une échographie tous les 6 mois (2 examens successifs à l’inclusion et à la fin de l’étude, afin de valider la qualité et la reproductibilité des échographies). Le protocole échographique comportait la mesure systématique de l’EIM au niveau de 6 sites différents de chaque côté (murs proximal et distal des carotides communes et internes ainsi que de la bifurcation) respectivement selon 5 angles d’insonification définis par l’arc de Meijer (figures 1 et 2). Les mesures étaient réalisées de manière centralisée. Figure 1. Sites de mesure de l’EIM dans METEOR. Le protocole comportait l’acquisition et l’enregistrement d’une séquence échographique pour chacun des 12 sites (6 de chaque côté). Figure 2. Arc de Meijer: Cet arc permet de repérer de chaque côté l’angle selon lequel est abordé le segment artériel. Dans le protocole de METEOR, chaque site étudié devait être exploré respectivement selon 5 angles différents. à droite, 180°, 150°; 120°, 90°, 60°. À gauche, 180°, 210°, 240°, 270°, 300°. Cette systématisation aidée par un repère matérialisé permettait une bonne reproductibilité. Objectifs   L’objectif principal de l’étude était l’évaluation des modifications de l'EIM maximale au niveau des 12 sites de mesures en comparant l’effet de la rosuvastatine par rapport au placebo et en comparant l’effet du traitement à 24 mois, respectivement dans les deux groupes. Les objectifs secondaires comportaient les variations échographiques à chacun des sites de mesure. L’évolution des critères lipidiques était suivie de même que les effets secondaires éventuels.   Résultats Parmi les 5 751 patients sélectionnés, 984 (hommes : 60 % - âge moyen : 57 ans – LDL cholestérol moyen : 1,55 g/l) ont pu être randomisés, 702 selon le schéma prévu(6), sous rosuvastatine 40 mg et 282 sous placebo. Soixante-dix huit patients dans le groupe rosuvastatine et 30 dans le groupe placebo n’ont pas bénéficié du suivi échographique. En ITT, 624/252 patients ont été inclus, 530/208 ont pu être suivi jusqu’au terme de l’étude.   Critère primaire Au terme de l’étude, on observe une progression de l’EIM dans le groupe placebo (+ 0,0131 mm/an) tandis qu’il existe une stabilisation dans le groupe rosuvastatine (- 0.0014 mm/an) -(p < 0,0001 entre les deux groupes) (figure 3). Figure 3. Résultats sur le critère principal. On observe une progression de l’EIM dans le groupe placebo. Il existe une stabilisation dans le groupe rosuvastatine 40 mg. Cette différence est nettement significative. On n’observe pas de régression de l’EIM à 24 mois dans le groupe rosuvastatine. Aucune régression de l’EIM n’est observée dans le groupe rosuvastatine, la différence de -0,0014 mm/an par rapport à la mesure de base, n’étant pas significative (p = 0,32).   Critères secondaires L’évolution des mesures de l’EIM aux différents sites constituant le critère primaire, on observe, sous rosuvastatine 40 mg, une régression significative de l’EIM au niveau des carotides communes (- 0,0038 mm/an – p = 0,004). Il existe également une régression, mais non significative, au niveau du bulbe carotidien (- 0 ,0040 mm/an). En ce qui concerne les paramètres lipidiques (figure 4) le LDL-cholestérol diminue, par rapport aux valeurs initiales, de 48,8 % dans le groupe rosuvastatine 40 mg, atteignant une valeur moyenne de 0,78 mg/l. Le HDL-cholestérol augmente de 8 % dans le même groupe. Figure 4. Modification des paramètres lipidiques. On note une réduction de 48,8 % du taux de LDL cholestérol et une augmentation de 8 % du HDL cholestérol dans le groupe rosuvastatine. En ce qui concerne enfin la tolérance on n’observe pas de différence significative entre les deux groupes tant sur le plan hépatique, musculaire que rénal. L’effet secondaire le plus fréquent est représenté par les myalgies qui surviennent dans 12,7 % sous rosuvastatine contre 12,1 % dans le groupe placebo (NS). Il n’y a aucun cas de rhabdomyolyse.   Discussion • METEOR est la première étude à montrer une stabilisation des lésions athéromateuses dans un groupe de patients à faible risque chez lesquels, selon les recommandations actuelles, il n’y a pas d’indication à un traitement par statine. • Ceci étend potentiellement le champ de l’intervention active aux sujets dont le risque estimé par les méthodes traditionnelles est faible, mais chez lesquels existe déjà une atteinte artérielle infraclinique. Si l’on applique à la population générale les données de METEOR, on pourrait estimer ce sous-groupe à un peu moins de 20 % des sujets > 45 ans pour les hommes et 55 ans pour les femmes ! Cette stratégie n’est pas applicable à l’heure actuelle faute d’études associant un bénéfice clinique aux résultats observés sur la paroi. Ce type d’étude, nécessiterait : - un nombre élevé de patients, - une durée de suivi importante, pour permettre une évaluation significative. Le coût particulièrement élevé de ces études ne permettra vraisemblablement pas leurs mises en route prochainement. L’autre condition que sous-tendrait l’application en pratique des résultats de METEOR, serait l’utilisation de la rosuvastatine à la dose de 40 mg , or actuellement il s’agit d’une posologie d’exception. Finalement peut-on envisager, en pratique, à la suite de METEOR de suivre l’évolution des lésions artérielles chez des patients traités par rosuvastatine ? Cette question revient régulièrement et la réponse ne peut être que négative. Les variations observées sont tellement petites, les problèmes de reproductibilité sont tels, que ce type de surveillance ne peut s’envisager que dans le cadre d’essais cliniques avec toute l’infrastructure que cela suppose.   En pratique   METEOR vient compléter le panel des résultats obtenus avec la rosuvastatine en montrant qu’une réduction de l’ordre de 50 % du taux de LDL-cholestérol est associée à un effet direct sur l’évolution des lésions artérielles, comme cela avait précédemment été observé. Cette étude permet d’observer ce résultat dans une population dont le niveau de risque est considéré comme faible, il s’agit-là d’une première. Au-delà de ces résultats METEOR explore le concept discuté de l’intervention précoce, qui pourrait à l’avenir devenir plus proche de la pratique.