ONTARGET : telmisartan, premier ARAII cardioprotecteur

Les résultats d’ONTARGET (the Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with ramipril Global End-point Trial), première étude de très grande envergure comparant un IEC à un ARAII, étaient très attendus au congrès de l’ACC. ONTARGET a été présentée lors d’une Hot Line avec la participation de S. Yusuf (Canada), investigateur principal de l’étude et de J.-M. Mallion (Grenoble), coordinateur de l’étude en France. L.E.   Le telmisartan est commercialisé sous le nom de Micardis® par Boehringer Ingelheim et sous le nom de Pritor® par Bayer Schering.         Rationnel de l’étude(1) Il repose sur la démonstration (prouvée en premier lieu par le ramipril dans l’étude de référence HOPE) des propriétés protectrices, en termes de morbidité et mortalité cardiovasculaire chez les patients à haut risque CV, de la classe des IEC. Dans l’étude HOPE, la diminution des risques cardiovasculaires obtenue avec le ramipril était d’environ 20 %, par rapport au placebo(2). Les IEC, en réduisant la dégradation de la bradykinine, induisent fréquemment (15 à 25 % des cas) une toux pouvant conduire à l’arrêt du traitement et provoquent parfois des effets plus graves comme l’angioedème. Le telmisartan, ARA 2 avec des propriétés pharmacologiques spécifiques notamment une longue demi-vie, et dont on connaît l’efficacité antihypertensive et les effets néphroprotecteurs, se montrerait-il aussi efficace et mieux toléré que le ramipril chez les patients aux mêmes caractéristiques que ceux de l’étude HOPE ? De plus, l’association du telmisartan au ramipril, qui permettrait plus complètement de bloquer le SRA, serait-elle supérieure au ramipril ? Telles étaient les deux questions principales auxquelles cette très importante étude, rassemblant 25 620 patients à haut risque CV, devait répondre.   Méthodologie Étaient inclus les patients avec une pathologie coronaire, cérébrovasculaire ou périphérique (AOMI), ou porteurs d’un diabète de type 1 ou 2, avec une atteinte d’un organe cible (rétinopathie, HVG, micro- ou macroalbuminurie), en l’absence de dysfonction ventriculaire gauche ou d’insuffisance cardiaque. Les deux objectifs principaux consistaient à comparer, dans un essai de non infériorité, l’efficacité du telmisartan 80 mg/j au ramipril 10 mg/j, et l’efficacité de l’association telmisartan + ramipril (aux mêmes posologies) au ramipril 10mg/j, seul. Le critère d’évaluation principal était le critère composite de survenue d’IDM, d’AVC ou d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Après une période de run-in, qui permettait d’exclure les patients intolérants au ramipril et/ou au telmisartan, les patients étaient randomisés en trois groupes parallèles, recevant en double aveugle, soit le ramipril (n = 8 576), soit le telmisartan (n = 8 542), soit l’association ramipril/telmisartan (n = 8 502), pendant une durée moyenne de 5,5 années.   Caractéristiques démographiques Elles ont été similaires entre les trois groupes : 27 % des sujets étaient de sexe féminin, 85 % étaient atteints d’une maladie cardiovasculaire, 69 % étaient hypertendus et 38 % étaient diabétiques. Les traitements à l’inclusion comportaient principalement des statines (61,6 %), des antiagrégants plaquettaires (81 %), des bêtabloquants (57 %) et des diurétiques (28 %). Les chiffres tensionnels étaient similaires entre les trois groupes : 141,8/82,1 pour le groupe ramipril, 141,7/82,1 pour le groupe telmisartan et 141,9/ 82,1 mmHg pour le groupe ramipril/telmisartan.   Résultats L’étude ONTARGET a été menée dans 40 pays, avec la participation de 733 centres ayant inclus 25 620 patients. Adhérence au traitement La durée médiane a été de 56 mois. Le traitement a été interrompu chez 24,5 % des patients recevant le ramipril, et chez 23 % de ceux recevant le telmisartan. Dans le groupe associant les deux traitements, le pourcentage de patients arrêtant le traitement (29,3%) a été significativement supérieur à celui du groupe ramipril (p < 0,001). Parmi les causes principales d’arrêt de traitement, on retient la toux ou l’angioédème pour le ramipril, les symptômes d’hypotension non sévère dans le groupe telmisartan. Dans le groupe associant ramipril et telmisartan, on retrouve la toux et l’angioédème, les symptômes d’hypotension avec de plus fréquentes syncopes, la diarrhée et une détérioration de la fonction rénale. Effets des traitements sur la pression artérielle Tout au long de l’étude, on a constaté une légère supériorité du telmisartan dans l’abaissement de la PA (- 6,9/- 5,2 mmHg) par rapport au groupe ramipril (- 6,0/- 4,6 mmHg). Dans le groupe associant ramipril et telmisartan, la baisse tensionnelle a été également plus prononcée (- 8,4/- 6,0 mmHg). Critère principal d’évaluation : le telmisartan fait aussi bien que le ramipril Le critère principal de survenue de décès d’origine cardiovasculaire, d’IDM, d’AVC ou d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, a été atteint de façon similaire dans le groupe ramipril (16,5 %) et le groupe telmisartan (16,7 %). De même, le critère principal a été équivalent dans le groupe associant ramipril et telmisartan (16,3 %). Les critères de non infériorité prédéfinis ont été parfaitement satisfaits. Ces résultats sur le critère principal ont été retrouvés quels que soient les sous-groupes prédéfinis, en fonction des antécédents cardiovasculaires, du niveau de la PA initiale, de la présence ou non d’un diabète, de l’âge, du sexe. Les nombres de décès Ils ont été similaires entre le groupe ramipril (n = 1 014) et le groupe telmisartan (n = 989). En ce qui concerne la survenue des autres événements constitutifs du critère d’évaluation principal, IDM, AVC, et hospitalisation pour insuffisance cardiaque, les taux observés ont été similaires entre les trois groupes de traitement. Critères secondaires et autres événements Il n’y a pas eu de différences significatives entre les trois groupes de traitement, en ce qui concerne la survenue des événements secondaires, revascularisation, angor, insuffisance cardiaque, nouveaux cas de diabète, nouveaux cas d’AC/FA, à l’exception du risque de majoration de l’insuffisance rénale, significativement augmenté (+ 33 %) dans le groupe associant ramipril et telmisartan.   Quelles implications ? Les patients à haut risque cardiovasculaire peuvent bénéficier du telmisartan : il s’agit de sujets de 55 ans ou plus, avec des antécédents cardiovasculaires, coronariens, AVC ou avec une AOMI, pas nécessairement hypertendus, mais sans insuffisance cardiaque ; ce sont aussi les sujets diabétiques avec une atteinte d’un organe cible. C’est donc à ce jour le seul ARA II à avoir prouvé une protection cardiaque et vasculaire dans une large population de patients à haut risque.   Demain… Le programme d’évaluation des bénéfices du telmisartan continue, avec : • des analyses complémentaires d’ONTARGET : MAPA, déclin cognitif et démence, dysfonction érectile ; • l’étude TRANSCEND : telmisartan vs placebo (en sus d’un traitement standard) chez les patients à haut risque CV, intolérants aux IEC (résultats attendus à l’ESC, Munich, septembre 2008) ; • et l’étude PROFESS : telmisartan vs placebo dans le post AVC (résultats attendus à l’European Stroke Conference, Nice, mai 2008).   En pratique L’étude ONTARGET est riche d’enseignements : Le telmisartan est une alternative au ramipril. Le telmisartan est non inférieur au ramipril : il conserve 95 à 100 % des bénéfices déjà démontrés avec le ramipril dans l’étude HOPE. Ces bénéfices concernent le critère principal de morbidité et mortalité cardiovasculaire, mais aussi l’ensemble des critères d’évaluation secondaires. Le telmisartan est globalement mieux toléré que le ramipril, avec moins de toux et angioedème, mais avec plus de symptômes évoquant une hypotension modérée. La combinaison du ramipril et du telmisartan n’est pas supérieure au ramipril en terme d’efficacité.