ONTARGET : une étude majeure pour définir le blocage optimal du SRA

Le telmisartan : une valeur montante dans le domaine des pathologies cardiovasculaires Le telmisartan, par son action agoniste partiel des récepteurs PPAR-g(Benson C et al, Hypertension 2004 ; 43 : 993-1002), possède des effets spécifiques sur les métabolismes glucidique (Vitale C et al. Cardiovasc Diabetol 2005 ; 4 : 6) et lipidique (Derosa G et al. Clin Ther 2004 ;26 :1228-36), qui pourrait en faire le traitement préférentiel des patients hypertendus diabétiques et/ou dyslipidémiques avec des résultats prometteurs (études SMOOTH, TRENDY, DETAIL), et des études en cours (INNOVATION). L’objectif ultime du programme de développement clinique ambitieux du telmisartan est de confirmer que les bénéfices tensionnels et métaboliques se traduiront par une réduction de la morbi-mortalité cardiovasculaire et/ou une meilleure protection des organes cibles.   Rationnel pour une étude comparative d’un IEC, d’un ARAII et de l’association IEC-ARAII Pour des raisons historiques d’antériorité de mise sur le marché, les IEC sont devenus le traitement de référence des patients diabétiques de type 1. Les principaux écueils à l’emploi des IEC sont la survenue d’une toux, liée à l’accumulation de la bradykinine, ainsi qu’un phénomène d’échappement thérapeutique car la production d’angiotensine II est incomplètement bloquée par l’existence de voies alternes de production de l’angiotensine II, notamment celles des chymases. Depuis la mise à disposition des ARAII, leurs bénéfices ont été mis en évidence dans de nombreuses pathologies cardiovasculaires (diabète de type 2 aux différents stades de la néphropathie diabétique, hypertension artérielle avec HVG, insuffisance cardiaque classes II et III de la NYHA, postinfarctus avec dysfonction VG…), associés à un bon profil de tolérance, grâce à un blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) plus complet et plus spécifique, mais avec pour inconvénient thérapeutique potentiel la perte des effets cardiovasculaires favorables médiés par la bradykinine (BK), dont la synthèse n’est que peu modifiée sous ARAII. Les débats contradictoires se poursuivent sur le blocage optimal du SRAA, les partisans des IEC arguant sur les bénéfices cliniques démontrés par le ramipril 10 mg chez les patients à haut risque versus placebo (étude HOPE), alors que d’autres experts soulignent les nombreuses études positives obtenus sous ARAII, en rappelant les limites méthodologiques de HOPE, avec notamment des différences tensionnelles entre le groupe ramipril et le groupe placebo qui expliquent, au moins en partie, les bénéfices observés (recommandations de l’ESH 2003), alors que d’autres spécialistes de l’hypertension artérielle, notamment des néphrologues, plaident pour l’association d’un IEC et d’un ARAII visant à un blocage combiné plus complet de l’angiotensine II, sans perdre les éventuels bénéfices de la synthèse de bradykinine, avec pour l’instant des études peu convaincantes sur cette association IEC + ARAII (études VALIANT, VALHeFT). Une étude prospective, randomisée, devenait donc indispensable pour préciser la place de ces trois stratégies thérapeutiques antihypertensives chez des patients à risque cardiovasculaire absolu élevé.   L’étude ONTARGET ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) est une étude multicentrique internationale, randomisée en double aveugle. Les critères d’inclusion sont semblables à ceux de l’étude HOPE : il s’agit de patients de 55 ans au moins à haut risque cardiovasculaire mais dont la pression artérielle est dans les limites de la normale, présentant soit un athérome avéré (antécédents coronariens, d’accident ischémique transitoire ou artériopathie de membres inférieurs), soit un diabète de type 2 associé à un autre facteur de risque. Les patients ont ensuite été randomisés en 3 groupes: le premier groupe est traité par ramipril 10 mg + placebo, le second par telmisartan 80 mg + placebo, le troisième par l’association ramipril 10 mg + telmisartan 80 mg (tableau 1). En parallèle se déroule l’étude TRANSCEND (Telmisartan Randomized AssessmeNt Study in aCE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease), qui a inclus des patients dont le risque cardiovasculaire est élevé et les a randomisés entre le telmisartan 80 mg par jour et un placebo. Le critère primaire des études ONTARGET et TRANSCEND est un critère combiné portant sur la prévention des événements cardiovasculaires majeurs chez des sujets à haut risque cardiovasculaire (tableau 2). Le suivi clinique a lieu à 6 semaines puis tous les 6 mois, pour un suivi moyen de 5,5 ans. Le calcul de la taille des effectifs prévu a été estimé à 7 800 patients par groupe, afin d’obtenir une puissance statistique suffisante pour observer des différences cliniques significatives entre les différents groupes de traitements actifs, soit 3 fois la taille de l’étude HOPE qui incluait plus de 9000 patients. Les inclusions des études ONTARGET et TRANSCEND ont débuté à la fin de l’année 2001, pour une période de suivi moyen de 5,5 ans et des résultats attendus à l’ACC 2008. Les inclusions ont pris fin en juillet 2003 : 730 centres dans 40 pays. En mai 2004, 25 620 patients étaient randomisés dans ONTARGET et 5 776 dans TRANSCEND. Une première analyse des caractéristiques des patients inclus dans ONTARGET montre que les patients sont assez comparables à ceux inclus dans l’étude HOPE, hormis une diversité ethnique plus élevée, un âge un peu plus élevé également (66,4 versus 65,9 ans) et un pourcentage plus élevé d’antécédents vasculaires cérébraux (20,7 versus 10,8 %). En termes de traitements concomitants, il n’y a pas de différence concernant l’utilisation des antiplaquettaires ; en revanche, les patients inclus dans ONTARGET utilisent plus souvent des bêtabloquants ou des statines (respectivement 56,9 et 60,7 %) comparativement à ceux de l’étude HOPE (39,5 et 28,9 %). La pression artérielle moyenne était de 134/77 mmHg lors de la randomisation (143/82 mmHg à l’entrée). L’ensemble des caractéristiques cliniques de ces patients correspond bien à la définition de patients à haut risque cardiovasculaire. Les résultats de ces deux études majeures de morbi-mortalité cardiovasculaire devraient affirmer la place du telmisartan dans la prévention des pathologies cardiovasculaires et préciser les places respectives des IEC, des ARAII et de l’association IEC-ARAII, afin d’optimiser la prise en charge globale des patients à risque cardiovasculaire élevé.