Pharmacologie et résultats des grands essais

VALUE Prévention du diabète de type 2 chez les hypertendus traités L’essai VALUE, publié en 2004, a testé l’hypothèse que, pour un même niveau de réduction de pression artérielle (PA), l’antagonisme des effets de l’angiotensine II sur son récepteur de type 1, serait plus efficace dans la prévention de la morbi-mortalité cardiovasculaire que le blocage des canaux calciques. Ainsi, 15 245 hypertendus à haut risque cardiovasculaire ont été randomisés à une stratégie thérapeutique basée sur l’administration de doses de valsartan 80-160 mg/jour ou d’amlodipine (5-10 mg/jour) et suivis pendant une durée de 4,2 années. Afin d’atteindre l’objectif tensionnel (PA < 140 et 90 mmHg), 45,5 % des patients du groupe valsartan et 35,3 % des patients du groupe amlodipine (différence significative), ont nécessité la mise en route soit d’une bithérapie antihypertensive associant de l’hydrochlorothiazide, soit d’une combinaison de plusieurs autres médicaments antihypertenseurs administrés en ouvert. Les deux stratégies thérapeutiques ont réduit la pression artérielle, mais l’objectif initial, qui était d’obtenir un contrôle tensionnel identique dans les deux bras de l’essai, n’a pas été atteint. En effet, la baisse de pression artérielle a été plus importante dans le groupe amlodipine que dans le groupe valsartan, en particulier pendant le premier mois de l’essai où une différence de 4/2,1 mmHg a été observée en faveur de l’amlodipine, différence qui s’est amenuisée à 6 mois et à la fin de l’essai aux alentours de 2/1,5 mmHg (figure 1). Figure 1. Différences de PA systolique et diastolique entre les deux traitements. Après un suivi médian de 4,2 ans, le critère principal d’évaluation de morbi-mortalité cardiovasculaire était atteint chez 10,6 % des patients du groupe valsartan, et 10,4 % des patients du groupe amlodipine (différence non significative [figure 2]). Il existait une différence mineure en faveur de l’amlodipine sur la réduction relative du risque d’infarctus du myocarde (amlodipine : 4,1 % vs valsartan : 4,8 % [figure 3]) et une tendance non significative en faveur du valsartan dans la prévention des épisodes d’insuffisance cardiaque (4,6 %) par rapport à l’amlodipine (5,3 %, p = 0,12). L’incidence des accidents vasculaires mortels ou non mortels était discrètement mais non significativement plus élevée dans le groupe valsartan par rapport au groupe amlodipine (p = 0,08 [figure 4].) La différence de pression artérielle observée en faveur de l’amlodipine est susceptible d’expliquer les résultats observés en termes de réduction de la morbidité cardiovasculaire. Figure 2. Courbes des deux traitements pour le critère principal composite.   Figure 3. Courbes des deux traitements dans l’infarctus du myocarde.   Figure 4. Courbes des deux traitements dans les accidents vasculaires cérébraux. Dans cette analyse post-hoc, Kjeldsen (Norvège) a rapporté les effets du valsartan dans la prévention du diabète de type 2 chez les patients hypertendus à haut risque de l’essai VALUE où 9 985 patients à haut risque étaient non diabétiques à l’entrée dans l’essai. Les doses moyennes de valsartan étaient de 151 mg/jour et celles de l’amlodipine de 8,5 mg/jour. L’incidence des nouveaux cas de diabète a été de 11,5 % dans le groupe de patients traités par le valsartan et de 14,5 % dans le groupe de patients traités par l’amlodipine (odds ratio = 0,77 ; IC 95 % : 0,68-0,87 [figure 5]). Figure 5. VALUE : incidence des nouveaux cas de diabète. Ce résultat confirme les effets du blocage du système rénine angiotensine dans la prévention de développement d’un diabète de type 2. Cet effet bénéfique a déjà été rapporté dans l’essai HOPE avec le ramipril, dans l’essai LIFE avec le losartan, et dans l’essai SCOPE avec le candésartan.   ELSA Relation entre la survenue d'événements cardiovasculaires et l'épaisseur intima-média ou la présence de plaques L’essai ELSA, rapporté par Zanchetti (Milan), a comparé les effets de lacidipine à ceux de l’aténolol sur l’épaisseur intima-média chez 2 334 patients hypertendus (figure 6). Après un suivi de 4 ans, l’épaisseur intima-média a moins progressé sous lacidipine que sous aténolol. Le nombre d’événements cardiovasculaires dans cet essai était faible et n’a pas permis de différencier les deux médicaments. Figure 6. Définition de l’épaisseur intima-media. L’objectif de cette analyse post-hoc était d’évaluer la relation entre la survenue des événements cardiovasculaires et les anomalies de la paroi carotidienne (plaques et épaisseur intima-média à l’inclusion dans l’essai). Les auteurs ont observé une forte corrélation entre l’épaisseur intima-média et la présence de plaques et la survenue d’événements cardiovasculaires avec une augmentation du risque relatif d’un facteur 4 pour toute augmentation de 1 mm de l’épaisseur intima-média. Ces deux marqueurs apparaissent comme des prédicteurs indépendants de la survenue d’événements cardiovasculaires dans l’essai ELSA.   Essai EUROPA Effets du périndopril sur la fonction endothéliale Bots et coll. (Hollande) ont étudié la fonction endothéliale d’un sous-groupe de patients inclus dans l’essai EUROPA. Rappelons que l’essai EUROPA avait pour objectif de démontrer l’efficacité du périndopril à réduire le risque cardiovasculaire dans une population coronarienne à bas risque. Après un suivi de 4 ans, le périndopril à la dose de 8 mg a diminué le risque relatif de survenue du critère principal d’évaluation de 20 % (IC 95 % : 9 à 29 % [figure 7]). Il est nécessaire de traiter 50 patients durant 4 ans pour prévenir un événement cardiovasculaire majeur. Figure 7. Europa : pourcentage de décès, IDM ou arrêts cardiaques. Cette sous-étude de l’essai EUROPA avait pour objectif d’évaluer l’effet du perindopril sur la dysfonction endothéliale, qui est une des premières anomalies contribuant au développement et à l’expression clinique du processus athéroscléreux chez les patients coronariens. Au total, 333 patients ont participé à cette étude ancillaire. La fonction endothéliale a été étudiée au niveau de l’artère brachiale par l’étude de l’hyperhémie réactive à l’ischémie. La vasodilatation dépendante du flux a augmenté de 2,6 à 3,3 % sous périndopril alors que, dans le groupe placebo, elle est passé de 2,8 à 3 %. À six mois, la variation de la fonction endothéliale a été de 0,14 % dans le groupe périndopril et de 0,02 % dans le groupe placebo (p < 0,05). Ces résultats suggèrent qu’une partie des effets bénéfiques du périndopril sur la morbi-mortalité cardiovasculaire dans l’essai EUROPA seraient dus à une amélioration de la fonction endothéliale.   Effet du périndopril sur les marqueurs biologiques de la dysfonction endothéliale au cours de l’essai EUROPA Ceconi (Italie) a étudié la valeur prédictive de la mesure de la CRP et du facteur Willebrandt, un marqueur de dysfonction endothéliale, dans un échantillon de 1 200 patients de l’essai EUROPA. La CRP et le facteur Willebrandt étaient dans la limite supérieure de la normale chez la plupart des patients à l’entrée dans l’étude. Le traitement par périndopril a réduit significativement les concentrations du facteur Willebrandt et des D-dimères à 1 an, sans modification du fibrinogène ni de la CRP. Les patients ayant un facteur Willebrandt élevé à l’entrée dans l’essai ont eu un risque d’événement cardiovasculaire plus élevé que ceux ayant un niveau plus faible. Après 1 an de traitement, le périndopril a réduit significativement le facteur Willebrandt et les D-dimères, ce qui suggère une atténuation de la dysfonction endothéliale (figure 8). Figure 8. Facteur von Willebrand FVW. Essai INVEST L’essai INVEST, dont les résultats ont été déjà publiés, a comparé deux stratégies thérapeutiques, l’une comportant du vérapamil et l’autre de l’aténolol chez des hypertendus ayant une maladie coronaire stable. Les critères d’inclusion dans l’étude étaient un âge > 50 ans, une hypertension artérielle nécessitant un traitement antihypertenseur selon les critères du JNC VI et la présence d’une maladie coronaire stable. Après vérification des critères d’inclusion, les patients ont été randomisés en deux stratégies thérapeutiques : soit vérapamil + trandolapril + hydrochlorothiazide, soit aténolol + hydrochlorothiazide + trandolapril. Les objectifs tensionnels étaient de maintenir une pression artérielle en dessous de 140/90 mmHg chez les hypertendus tout venant et en dessous de 135/85 mmHg chez les hypertendus diabétiques ou ayant une insuffisance rénale. La population a l’étude était composée de 52 % de femmes, 49 % de caucasiens, 33 % de patients > 70 ans. Plus de 51 % des patients avaient besoin d’une trithérapie antihypertensive. Au terme du suivi, le contrôle tensionnel a été le même dans les deux groupes, avec une pression artérielle systolique contrôlée dans 65 % des cas et une pression artérielle diastolique contrôlée dans 85 % des cas. Le critère d’évaluation primaire était un critère composite constitué de la mortalité totale et cardiovasculaire, des accidents vasculaires cérébraux non mortels, et de l’infarctus du myocarde (figure 9). Les critères secondaires étaient la mortalité cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non mortel et les accidents vasculaires cérébraux. Figure 9. INVEST : Absence de différence sur le critère primaire dans les deux stratégies (anticalcique et sans anticalcique). Les deux stratégies thérapeutiques ont eu exactement le même impact en termes de prévention de la mortalité, des accidents cardiovasculaires ainsi que la survenue du critère primaire d’évaluation.   G. Mancia, Milan, a évalué l’impact du bon contrôle tensionnel sur la survenue des événements cardiovasculaires dans l’essai INVEST Après randomisation, les consultations avaient lieu à 6, 12, 18 et 24 semaines puis tous les six mois pendant toute la durée de l’essai. Alors que le contrôle tensionnel et la survenue d’évènements cardiovasculaires ont été équivalents avec les deux stratégies thérapeutiques, le risque de survenue d’un accident cardiovasculaire était fortement associé au niveau tensionnel obtenu sous traitement et non à la pression artérielle de départ. Ainsi, le risque de survenue d’un événement primaire a été de 8 % chez les patients coronariens ayant une pression artérielle contrôlée (< 140/90 mmHg) au cours de plus de 75 % des consultations, contre 15 % lorsque la pression artérielle n’était contrôlée que dans 25 % des consultations. Ces chiffres sont encore plus élevés dans la sous-population de patients diabétiques (11 vs 19,8 %). Ces données confirment les résultats de VALUE : afin de réduire de façon efficace la survenue d’événements cardiovasculaires, il est important d’obtenir rapidement un bon contrôle tensionnel et de le maintenir le plus longtemps possible.   Essai ALLHAT Événements cardiovasculaires chez les patients ayant un syndrome métabolique L’essai ALLHAT, rapporté par Black (USA) a étudié 33 357 hypertendus âgés > 55 ans avec un ou plusieurs facteurs de risque de maladie coronaire. Parmi ces patients, 15 514 avaient un syndrome métabolique défini par au minimum deux des caractéristiques supplémentaires suivantes : • glycémie à jeun > 1 g/l, • index pondéral ≥ 30 kg/m2, • triglycérides > 1,50 g/l • HDL-cholestérol < 0,40 g/l (hommes) ou 0,50 g/l (femmes). Les traitements comparés étaient la chlortalidone (12,5 à 25 mg par jour), l’amlodipine (2,5 à 10 mg par jour) et le lisinopril (10 à 40 mg par jour), qui pouvaient être associés à d’autres traitements antihypertenseurs pour obtenir le contrôle tensionnel (< 140/90 mmHg). Le critère principal d’évaluation était un critère combiné de maladie coronarienne mortelle et l’infarctus du myocarde non mortel. Le critère principal est survenu chez 1 446 patients ayant un syndrome métabolique et chez 890 patients n’ayant pas de syndrome métabolique, ce qui confirme la gravité liée à la présence de ce syndrome. Comme dans l’essai princeps, il n’y a pas eu de différence significative entre les 3 traitements dans la prévention de la morbi-mortalité cardiovasculaire chez le sous-groupe de patients ayant un syndrome métabolique. Cette analyse des données ne tient pas compte des modifications de la glycémie induite par le diurétique ni de l’augmentation de l’incidence des nouveaux cas de patients diabétiques.   Leenen (Canada) a comparé les résultats de l’amlodipine à ceux du lisinopril chez les hypertendus coronariens (n = 4 472 patients) de l’essai ALLHAT Les résultats dans ce sous-groupe de patients sont similaires à ceux obtenus sur la population entière de l’étude. Le critère primaire d’évaluation ne se différencie pas entre les deux traitements. En revanche, on observe une incidence plus élevée des accidents vasculaires cérébraux dans le groupe traité par lisinopril par rapport au groupe traité par l’amlopidine, ainsi qu’une incidence plus faible de l’insuffisance cardiaque dans le groupe lisinopril par rapport au groupe amlodipine.   Essai SECRET Effets d'un ARA II sur la néphropathie post-allogreffe Ch. Legendre (Paris) a rapporté que la néphropathie chronique post-allogreffe et les complications cardiovasculaires limitent les succès à long terme de la transplantation rénale. L’objectif de cette étude était de tester si un antagoniste des récepteurs AT1 est susceptible de réduire la morbi-mortalité cardiovasculaire chez les patients transplantés rénaux. Les patients ayant bénéficié d’une transplantation rénale ont été randomisés dans un essai en groupes parallèles comparant le candésartan cilexétil (4 à 16 mg/jour) à un placebo et suivis pendant trois ans. L’essai a été interrompu prématurément après 18 mois de suivi car le nombre d’événements observés était seulement de 25 % du nombre d’événements attendus lors de l’analyse intermédiaire. Les résultats rapportés portent sur 502 patients ayant été suivis 23 mois. La morbi-mortalité cardiovasculaire a été extrêmement faible (9 patients sous candésartan, 8 patients sous placebo), de même que les rejets de greffe (candésartan : 1 patient, placebo : 6 patients). De façon intéressante, le débit de protéinurie a été réduit par le candésartan cilexétil (- 29 %) comparé au placebo (+ 13 %). Le contrôle tensionnel a été meilleur chez les patients traités par candésartan cilexetil que dans le groupe placebo alors même que tout autre antihypertenseur pouvait être utilisé pour réduire la pression artérielle en dessous de 135/80 mmHg. La protéinurie est un marqueur de la néphropathie chronique post-allogreffe et sa réduction pourrait être un marqueur bénéfique du traitement. Néphropathies diabétiques et ARA II Fleischmann (Allemagne) a étudié l’effet de très fortes doses de candésartan sur le débit de protéinurie Au cours d’un essai randomisé en double aveugle, 32 patients hypertendus et normotendus ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine > 30 ml/min et une protéinurie de 1 à 10 g/24 heures et traités par un inhibiteur de l’enzyme de conversion ou un antagoniste de l’angiotensine II ont été inclus dans l’étude. Après 2 mois de stabilité du débit de protéinurie, les patients ont d’abord reçu du candésartan à la dose de 16 mg/jour pendant 4 semaines. Après 2 mois de suivi sous candésartan 16 mg/jour, les patients ont été randomisés en deux groupes parallèles, recevant soit 32 mg/jour de candésartan (15 patients), soit 64 mg/jour de candésartan (17 patients) pour une période de 12 semaines. Après ces 12 semaines, le candésartan était à nouveau prescrit à la dose de 16 mg/jour pendant 4 semaines. Le débit moyen de protéinurie à la fin des 4 semaines de traitement initial par candésartan 16 mg/jour était de 2,7 ± 2,1 g/24 h. Il était significativement réduit dans le groupe traité par 64 mg/jour de candésartan (1,9 ± 1,2 g/ 24 heures) alors qu’il restait inchangé dans le groupe traité par 32 mg/jour de candésartan. La réduction de la dose de 64 mg/ jour à la dose de 16 mg de candésartan s’est accompagnée d’une augmentation du débit de protéinurie à 3 g/24 h. Il n’y a eu aucune modification de la pression artérielle, de la clairance de la créatinine, du débit plasmatique rénal ou de la filtration glomérulaire en réponse aux différentes doses de candésartan entre les deux groupes. Ces données indiquent un effet additif antiprotéinurique de très fortes doses d’antagonistes de l’angiotensine II comparativement à un traitement standard ce qui suggère un effet néphroprotecteur additif.