Place du bosentan (Tracleer®) dans la prise en charge de l’HTAP

En dépit du bénéfice apporté, la perfusion continue de prostacycline est une thérapeutique complexe, inconfortable et dont le coût est très important. Le bosentan (Tracleer®) est un antagoniste non peptidique des récepteurs A et B de l’endothéline-1 (ET-1) s’opposant aux effets vasoconstricteurs et proproliférants de l’ET-1. Il s’agit du premier traitement spécifique de l’HTAP disponible par voie orale (62,5 mg 2 fois par jour pendant 1 mois puis 125 mg fois 2 par jour). Il permet d’améliorer le test de marche, la classe fonctionnelle et les paramètres hémodynamiques des patients présentant une HTAP idiopathique ou liée à une sclérodermie en classe fonctionnelle III. La possibilité de survenue d’une cytolyse hépatique dose-dépendante nécessite une surveillance mensuelle des transaminases. Des études sont en cours afin d’évaluer l’intérêt d’un traitement par le bosentan dans les autres formes d’HTAP, chez les patients en classe fonctionnelle I ou II et son intérêt en association avec l’époprosténol dans les formes sévères.   L’hypertension artérielle pulmonaire Sous le terme d’HTAP sont regroupées différentes maladies touchant les artères pulmonaires de petit calibre entraînant une augmentation progressive des résistances artérielles pulmonaires et une défaillance ventriculaire droite. L’HTAP peut survenir de façon sporadique (HTAP idiopathique, anciennement appelée « primitive »), dans un contexte familial, ou encore compliquer l’évolution de certaines situations (HTAP associée à une connectivite, une cardiopathie congénitale, une hypertension portale, l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine, la prise d’anorexigènes, etc.). La nouvelle classification des HTAP, discutée au congrès mondial en 2003, est représentée dans le tableau 1. Avant l’avènement du traitement par prostacycline (époprosténol, Flolan®), la survie médiane des patients atteints d’HTAP était seulement de 2,8 ans. Bien que l’époprosténol ait permis l’amélioration de la survie, de l’état fonctionnel et de la qualité de vie de ces patients, ce traitement est à l’origine de nombreuses contraintes (administration par cathéter sous-clavier) et effets secondaires (douleur de mâchoires, douleurs des membres inférieurs, flush). Ces inconvénients ont conduit au développement de nouveaux traitements utilisés sous des formes plus accessibles. Le bosentan (Tracleer®) est un antagoniste non peptidique des récepteurs A et B de l’endothéline-1 (ET-1) : il s’agit du premier traitement spécifique de l’HTAP disponible par voie orale.   Physiopathologie   Rôle de l’endothéline-1 Dans l’HTAP, il existe une rupture de l’équilibre vasodilatation-vasoconstriction en faveur d’une vasoconstriction inadaptée, caractérisée par une production endothéliale pulmonaire réduite de monoxyde d’azote et de prostacycline (vasodilatateurs) et accrue d’ET-1 (vasoconstricteur). Cette vasoconstriction s’accompagne d’un remodelage vasculaire au niveau des artères pulmonaires de petit calibre à l’origine d’une obstruction artérielle fixée, entraînant une élévation persistante des résistances artérielles pulmonaires. L’ET-1 se lie à deux types de récepteurs spécifiques ETA et ETB, il s’agit d’un puissant vasoconstricteur endogène. En plus de son effet vasoconstricteur, l’ET-1 favorise la prolifération vasculaire, qui apparaît au cours de l’évolution de l’HTAP. De plus, les taux d’ET-1 plasmatiques et tissulaires dans l’HTAP sont élevés et corrélés à la sévérité de la maladie et à la mortalité.   Pharmacodynamie Le bosentan (Tracleer®) est un antagoniste des deux récepteurs ETA et ETB. Sa biodisponibilité après administration orale est de 50 % et sa demi-vie d’environ 5 h. Le bosentan subit un métabolisme hépatique puis est éliminé dans la bile. Un état stable est obtenu en 3 à 5 jours.   Efficacité Deux essais réalisés en double aveugle, randomisés, versus placebo, ont évalué l’efficacité du bosentan chez des patients présentant une HTAP idiopathique ou liée à la sclérodermie. Dans la première étude, 32 sujets de classe fonctionnelle III de la NYHA (tableau 2) ont été randomisés pour recevoir un placebo ou du bosentan instauré à la dose de 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines, puis augmenté à 125 mg deux fois par jour pendant au moins 12 semaines. Dans le groupe traité par bosentan, une amélioration de 76 m de la distance parcourue lors du test de marche a été observée. Ce résultat était associé à une amélioration significative des paramètres hémodynamiques. Dans la seconde étude (BREATHE-1), 213 patients en classe fonctionnelle III ou IV de la NYHA ont été randomisés entre un placebo et du bosentan débuté à la dose de 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines, puis augmenté à la dose de 125 mg ou 250 mg deux fois par jour. Dans le groupe traité par le bosentan, il a été observé une amélioration du test de marche de 44 m pour l’ensemble de la population traitée et de 52 m chez les patients présentant une HTAP idiopathique. L’étude a aussi permis de mettre en évidence, dans le groupe bosentan, un retard avant dégradation clinique. Ce travail n’a pas montré de relation dose-effet, mais les perturbations du bilan hépatique ont été quant à elles dose-dépendantes. L’élévation des transaminases à plus de 8 fois la normale est survenue chez 3 % des patients traités à la dose de 125 mg deux fois par jour et chez 7 % des patients recevant une dose de 250 mg deux fois par jour. Une analyse échocardiographique exhaustive a démontré une amélioration de l’index cardiaque et de la fonction ventriculaire droite sous bosentan. Malgré des données intéressantes en faveur d’une efficacité persistante à 12 mois, l’évaluation à long terme du bosentan nécessite de nouvelles investigations. L’efficacité du bosentan n’a pas été établie pour les formes sévères d’HTAP (classe fonctionnelle IV). En cas d’absence d’amélioration après 8 semaines de traitement, un relais par injection continue d’époprosténol doit être réalisé. Il n’existe pour l’instant que des données préliminaires sur l’association de ces deux traitements, laissant supposer un possible bénéfice et confirmant la bonne tolérance de cette association. Contre-indications et précautions d’emploi Le traitement par bosentan est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B ou C) ou en cas d’élévation des transaminases à plus de trois fois la normale. De plus, certaines associations thérapeutiques sont à prendre en considération. L’association à la ciclosporine est contre-indiquée car elle augmente de manière considérable la concentration sérique de bosentan. Le bosentan est un inducteur des enzymes du cytochrome P450, une adaptation de posologie des traitements métabolisés par ces enzymes peut être nécessaire (en particulier le bosentan peut diminuer l’efficacité des contraceptifs oraux). L’association du bosentan à des traitements inhibant ces enzymes est à éviter (kétaconazole, itraconazole, fluconazole, ritonavir, glibenclamide).   Posologie et surveillance Le traitement est débuté à la dose de 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines, puis augmenté à la dose d’entretien recommandé de 125 mg deux fois par jour (en l’absence d’élévation des transaminases à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale). Le laboratoire Actelion, à la demande des Autorités Européennes de Santé (EMEA), a mis en place un programme de surveillance post-AMM (TRAX-PMS) de la tolérance de Tracleer®.   Surveillance hépatique Des augmentations des tran-saminases ont été observées sous traitement par bosentan principalement dans les 4 mois suivant l’instauration du traitement. Un dosage des enzymes hépatiques doit être réalisé avant le début du traitement, 2 semaines après un changement de doses et tous les mois une fois la dose d’entretien atteinte (figure 1). En cas d’augmentation des transaminases, une interruption temporaire ou définitive du traitement est nécessaire ; les modalités de prise en charge sont résumées sur la figure 2. Figure 1. Prescription et surveillance du traitement par le bosentan en pratique. Figure 2. Conduite à tenir en cas d’augmentation des taux sériques des transaminases (ALAT ou ASAT) sous traitement par le bosentan. Surveillance de l’hémoglobine Des cas de diminution modérée du taux d’hémoglobine (environ 1 g/dl) ont été observés au cours du traitement par bosentan. Un dosage d’hémoglobine doit être réalisé avant le début de traitement, tous les mois pendant 4 mois, puis tous les trimestres. Suivi de la femme en âge de procréer Du fait d’une tératogénicité prouvée chez l’animal, il est nécessaire de pratiquer un test de grossesse chaque mois au cours du traitement et pendant les 3 mois suivant son arrêt. De plus, le bosentan peut réduire l’efficacité des contraceptifs oraux et il est conseillé de leur associer une méthode de contraception complémentaire.   Conclusion   Le bosentan est un antagoniste des récepteurs de l’endothéline capable de s’opposer aux effets vasoconstricteurs et proproliférants de l’endothéline. Son mode d’administration orale a facilité la prise en charge des patients présentant une HTAP. Le bosentan, à la dose de 62,5 mg par jour pendant 1 mois puis 125 mg par jour en dose d’entretien, permet d’améliorer le test de marche, la classe fonctionnelle et les paramètres hémodynamiques des patients présentant une HTAP primitive ou liée à une sclérodermie en classe fonctionnelle III. Du fait des risques d’élévations des transaminases, une surveillance mensuelle du bilan hépatique est nécessaire. Des études sont en cours afin d’évaluer l’intérêt d’un traitement par le bosentan dans les autres formes d’HTAP, chez les patients en classe fonctionnelle I ou II et en association avec l’époprosténol dans les formes sévères. Des recherches sur l’intérêt des antagonistes des récepteurs de l’endothéline dans d’autres pathologies (insuffisance cardiaque, fibrose pulmonaire, choc septique, etc.) sont également en cours.      Une bibliographie sera adressée aux abonnés sur demande au journal.